REACH法规 第四卷译稿-34.docVIP

B.34. 第一代毒副作用检测 1. 测定方法 1.1. 引言 见Part B.的引言 1.2. 定义 见Part B.的引言 1.3. 参考物质 无. 1.4. 测定原理 被测药物按照一定的剂量水平给几组雄性和雌性服用。雄性在成长期连续服用一个周期(大约小鼠５６天，大鼠７０天) 以消除药物带来的副面影响。 雌性应当连续服用两个周期以消除药物带来的副面影响。然后让这些动物交配。 在交配期给雄性和雌性都施加药物；而在雌性怀孕后，在她的养育期只给她施药。 如果用吸入法施加药物，那么这个测定方法就需要修改。. 1.5. 质量标准 无. 1.6. 测定方法描述 1.6.1. 准备 测定以前， 年轻的成年动物被随机地分配到各个饲养组。 这些动物在测定之前在实验室条件下至少生活了五天。 记住被测药物应通过食物或饮用水来施加。其他的测定方法也可以使用 。所有动物在实验中应通过同样的测定方法施药。如果施药时使用了赋形剂或其他添加剂，那么事先必须确定它们不会产生任何毒性影响。 配剂量应该是在七天每一星期的基础上. 1.6.2. 动物样品 种的选择 最好选小鼠或大鼠.应该用健康的,不受到早先的实验的实验步骤的约束的动物. 受伤和不育的不应该用.测定的动物应该被对于种，受伤情况，性别，重量和/或 年龄进行描述. 为了对于生育能力进行一个合适的评估，对雌雄动物都应进行一个研究. 在配试剂开始之前,所有的测定和被对照组动物应该是断奶的. 数量和性别 每个测试组和对照组应该包含足够多的动物来产生大约20个怀孕的或此附近.目的要生产充足的怀孕动物和子孙保证一有意义的对物质对生育能力,怀孕和在P代中母亲的行为和哺乳,生长以及从怀孕到使断奶F1 子孙的发展的影响. 1.6.3. 测定情况 食物和水应该被提供并加入性激素. 在分娩的附近，怀孕的雌性应该是独自被关进笼内的.在递送或母性方面关进笼内和可能被提供筑巢材料. 1.6.3.1. 配试剂标准 至少三个测试组和一个对照组应该被用. 如果一种溶剂被用于提供测定物质,对照组应该接受最高的溶剂使用过的体积. 如果测定物质引起饮食的吸入或利用的减少, 就可以考虑使用一种对喂的对照组. 理想地, 除非被那实际的/化学的自然或测定物质的生物学的作用限制,最高的剂量水平应该对毒性有影响但对父母亲(P) 动物样品的死亡率没有影响. 中间的剂量(s)应该产生归属于测定物质的最小毒性作用,低点剂量应该不会在父母或子孙身上产生任何观察得出的不利作用. 当被强饲法或胶囊法管理时,给每只动物样品的药量应该以个别的动物样品的身体重量为基础,而且应该每周随身体重量而调整. 因为如果需要,女性在怀孕期间,药量可能在怀孕中的第0 天或第6天个以身体重量为基础,. 1.6.3.2. 极限测定 在低的毒性物质的情况，如果至少 1000个毫克/ 公斤的一个剂量水平生产和生殖没有表现对于冲突的证据, 在其他的剂量水平的研究可能不需要. 如果在高剂量水平的一项初步研究, 由于若有明确的母亲的毒性证据 , 没有在生育能力方面的不利作用的显示,在其他的剂量研究水平可能不是必须的. 1.6.3.3. 测定的表现 实验的时间表 当它们在大约五到九个星期大时，父母亲的(P)雄性的每日服药开始，在它们已经断奶而适应新环境至少五天后。在小鼠中，服药是在交配期前持续10个星期之久 (小鼠，八个星期)。雄性应该被杀并且在交配时期结束时被检查或，二选一地，雄性可能为了另一窝的可能繁殖的测定饮食而被留住或应该被杀或在研究结束前的一些时间内被调查。对于父母亲的(P)雌性定量给料应该在环境适应至少五天之后开始并且在交配前持续至少二个星期。P雌性的服药应持续三周的交配，怀孕和决定于Fl子孙的断奶期。应当考虑修正基于关于测定物质的其他可获信息的定量给料时间表，像是新陈代谢或生物体内积累的感应。 交配步骤 1:1( 一雄性到一雌性) 或 1:2( 一雄性对二雌性)的交配可能被用于繁殖毒性研究。 基于 1:1 的交配，一雌性应该与同一雄性一起直到怀孕或三个星期已过去。每天早上雌性应该为精液或阴道闭塞的出现而被检查。怀孕0天被定义为一个阴道闭塞或精液被发现的日子。 交配失败的配对应该被评估为以决定明显的不育的因素。这可能与如提供附加的机会以便同其他被证明的种畜或dams交配，生殖器官显微检查，和发情周期或精子发生检查的的步骤有关。 窝的大小 在生殖研究周期间服药的动物被允许正常产仔而且养育它们的后代到不需要产仔的标准化断奶阶段。 在标准化被完成的处，下列各项步骤被提出。在出生后第一天和第四天之间，每个窝的大小可能被藉由排除选择生额外的幼畜进行调整，尽可能几乎，每窝四个雄性和四个雌性。每当雄性或雌性幼畜的数目避免一窝有每种性别有四个，部分调整 (例如，五个雄性和三个雌性)是可接受的。调整