化学结构分类β-内酰胺类抗生素.ppt

第八章 抗生素 Content antibiotics 第一节 β-内酰胺类抗生素 第二节 四环素类抗生素 第三节 氨基苷类抗生素 第四节 大环内脂类抗生素 第五节 氯霉素类抗生素 2000年中国国内药物消耗量（按类别计算） 抗生素杀菌作用的主要机制 结构特点 过敏反应 高致敏性 0.7%-10%，占过敏病人的70% β-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性 青霉素 Benzylpenicillin 稳定性 β-内酰胺环的高度不稳定性 ★ 强酸性 ★ 弱酸性 ★ 碱性或酶 ★ 胺和醇 ★ 金属离子、温度及氧化剂等 碱性条件或酶 胺和醇 胺和醇向β-内酰胺环进攻 –生成青霉酰胺 –青霉酸酯 耐酸青霉素 广谱青霉素 广谱青霉素 其他位置修饰的半合成青霉素 其他位置修饰的半合成青霉素 阿莫西林 Amoxicillin 半合成青霉素的方法 头孢菌素类 Cephalosporins 从青霉菌近源的头孢菌属(Cephalosporium)真菌中分离得到， 含有?-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素， 天然的头孢菌素有三种化合物，即头孢菌素C、N和P。 头孢菌素P抗菌活性中等，但耐药性强。 头孢菌素N抗菌活性较低， 头孢菌素C的抗菌谱广、 毒性较小。 结构修饰——半合成头孢菌素 头孢菌素类抗生素的作用特点 头孢菌素的发展 第一代：对G-的β-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。 第二代：对G+的抗菌效能与第一代相近或较低，而对G-的作用较为优异。 主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广。 第三代：对G+的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种相近)， 对G-的作用较第二代更为优越。耐酶、广谱。 结构修饰较大，引入7-氨基侧链及亚氨基双链的影响 第四代：3位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力， 具有较强的抗菌活性。 第一代头孢菌素 第二代头孢菌素 第二代头孢菌素 第三代头孢菌素 第三代头孢菌素 第三代头孢菌素 第三代头孢菌素 在其侧链的化学结构 以2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰基居多， 由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构， 顺式体的侧链部分与?-内酰胺环接近，因此具有对多数?-内酰胺酶高度稳定性， 而反式体的侧链部分与?-内酰胺环距离较远，对?-内酰胺酶多不稳定性。 第四代头孢菌素 第四代头孢菌素 头孢菌素类抗生素的构效关系 半合成头孢菌素类的方法 7-ACA（亚硝酰氯法、硅酯法） –以CephalosporinC经化学方法或酶法裂解得到 –再与相应的侧链缩合而制得 7-ADCA（青霉素扩环法） –C-3位甲基类的Cephalosporin –用Penicillin G 经扩环制备 非经典的β-内酰胺抗生素和酶抑制剂 氧青霉素类抗生素 克拉维酸　Clavulanic Acid 克拉维酸　Clavulanic Acid 克拉维酸的作用机制 青霉烷砜类 舒巴坦　Sulbactam 单环β-内酰胺类 发现-氨曲南 1976年，发现诺卡霉素（Nocardicins） –对酸、碱都比较稳定 ★ 改变了人们认为β-内酰胺环不与另一个环骈合就没有抗菌活性的观点 ★ 利用3-氨基诺卡霉素（3-ANA）进行结构修饰，制备多种衍生物 ★ 在此基础上得到的第一个全合成单环β-内酰胺抗生素 结构特点 ★ 在N原子上连有强吸电子磺酸基团 有利于β-内酰胺环打开 ★ C-2位的a-甲基可以增加Aztreonam对β-内酰胺酶的稳定性 ★ 在C-3上加入一个非天然的氨噻唑基 Aztreonam’s 特点 ★ 耐受性好 ★ 副作用发生机会少 ★ 未发生过敏性反应 与Penicillins和Cephalosporins不发生交叉性过敏反应 ★ 为寻找真正无过敏性反应的、高效、广谱β-内酰胺抗生素的一个新的方向 氨曲南 Aztreonam [2S-[2a，3b（Z）]]-2-[[[1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-[（2-甲基-4-氧代-1-磺酸基-3-氮杂环丁烷基）氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸 作用特点： ★ 对需氧的G-有很强的活性，包括绿脓杆菌 ★ 对需氧的G+和厌氧菌作用较小 ★ 对各种β-内酰胺酶稳定 ★ 能透过血脑屏障副反应少 ★用于呼吸道感染、尿路感染、软组织感染、败血症等 教材p311-314 头孢唑林( Cefazolin)