新GMP现场检查及常见问题.ppt

生产管理 物料平衡 未区分收率与物料平衡 不理解包装材料进行物料平衡计算的意义 月见草油工艺规程及批生产记录中均未将取样量计算到物料平衡中 原料药车间包装岗位物料平衡计算未纳入批包装记录中 清场 分离室结晶罐放料口清洁不彻底 车间清场后无状态标识，清场合格证无有效期 盐酸异丙嗪（批号*****）混粉工序清场记录未纳入批生产记录中 门冬氨酸钾批生产记录中浓缩岗位清场合格证日期为2008年9月27日，实际重新清场时间为2009年5月17日 生产管理 批生产记录 批生产记录中未记录取样量 生产记录中缺少内包材的相关内容 批生产记录中API精品淋洗过程与实际情况不一致 现场检查中，干燥间状态标识记录的生产时间与批生产记录中的生产时间不一致 过筛、混合记录缺少该工序生产前后的产品数量 内包装记录中未体现双层包装袋的情况 缺少岗位操作工的签字 任意涂改 生产管理 捕尘设施 干燥室同时进行分装，无捕尘设施 硫糖铝内包装工序无防止尘埃扩散的措施 投料脱色岗位药用炭称量无防止尘埃产生和扩散的措施 原料药粉碎、称量等工序没有防止尘埃产生和扩散的措施 状态标识 生产操作间无状态标识 盐酸异丙嗪（批号090803）溶解过滤岗位生产状态标识无生产数量信息 头孢噻肟钠混料前的中间产品存放在混料间，无状态标志 种子培养室中培养基配制桶的已清洁标识无品名、日期、清洁人等记录 质量管理 未按规定进行留样观察 应制定取样、留样管理制度 对每批成品进行取样、留样，并定期对留样进行观察 API模拟包装 对照品（标准品）、培养基的管理 自制工作对照品（自检结果与市售抽验的差别） 标准品使用记录未体现标准品批号，可追溯性差 培养基未阴凉贮存 培养基未按灭菌批进行灵敏度实验 质量管理 中间品的稳定性考察 未对中间产品（粗品）进行质量稳定性评价，以确定贮存期 企业未严格执行《留样观察和稳定性考察规程》，未提供水飞蓟干膏稳定性实验数据 质量稳定性评价报告不完整 稳定性考察的要求 在现行贮存条件下，对中间体的稳定性进行考察 适宜的考察计划 输出中间体的贮存条件与贮存期限 用数据支持实际管理行为 质量管理 检验仪器、设施设置 放置红外分光光度计的精密仪器室无除湿设施 标化室无温湿度调控设施 微生物检查所需培养箱数量不足（1台） 旋光测定中没有恒温控制装备 自检 未形成完整的自检体系 无自检计划，未成立自检小组，未形成自检报告和自检结果评价 自检记录内容不详细，报告无改进建议 自检记录不具体（08年自检记录第179项未记录哪台设备维护不到位）；未形成09年自检报告 自检意识不足 自检活动流于形式 害怕自检中发现严重缺陷内容 没有CAPA改进意识 自检 自检的意义与要求 利用PDCA原则，自我改进，持续保证质量保证体系的有效性 确实发现GMP管理中的漏洞 对缺陷内容进行纠正 利用CAPA管理方法提出预防措施 对纠正预防措施进行监督并评审 2010版药典对应 残留有机溶剂的检测 凡例第十七条新增“……如生产过程中引入或产品残留有机溶剂，均应按附录《残留溶剂测定法》检查并应符合限度规定”，无论该溶剂是否列入相应的正文检查项下 生产过程中应严格控制有机溶剂的残留 产品仅仅按照药典正文质量标准检验已经不能满足法规要求 增加了市售抽验样品不合格的风险 必须结合生产工艺制定高于法定标准的内控标准 新版GMP 生产工艺过程 原料药的生产起始点必须符合注册批准要求 中间体外购、中间体生产委托需要通过注册变更来实现 对原料药和中间产品的混合进行了详细规定 明确了返工与再加工的要求 精制洁净区要求 从原来的30万级→D级 空调系统的设计和控制需要进行相应的变更 新版GMP 强调偏差管理 在决定批放行前，所有偏差及调查报告都应作为批记录的一部分予以审核 （第二十一条） 生产操作中应对关键工艺步骤收率的偏差进行调查，以确定偏差对相关批次产品质量的影响或潜在影响 （第三十一条） 生产过程中，发生偏差时，应作记录并进行评价 新版GMP 物料的控制 中间产品或原料药生产中使用的某些材料，如工艺助剂、垫圈或其它材料，可能对质量有重要影响时，也应当制订相应材料的质量标准 物料可以不按批进行全检 可以通过对供应商的评价来替代物料批批全检 应有足够的证据（如以往的质量情况）证明该供应商能始终如一地提供符合质量标准的物料 至少应对三批物料做全检后，方可减少全检的次数 至少应定期进行一次全检，并与供应商的检验报告比较 定期评估供应商检验报告的可靠性 谢 谢！ * API实施GMP的常见问题及分析刘知音二0一一年三月 主要内容 原料药概述 API生产企业实施GMP常见问题及分析 新法规的对应（新版GMP、2010版药典） API的特点 原料药是指用于制剂生产的活