毒性效应研究.pptVIP

（三） 体内生物膜屏障（membrane barriers) 专一性酶 如ChE, MAO等 非专一性酶（细胞色素 P450药物代谢酶系，CYP450）生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）也称为细胞色素P-450氧化酶。其特点是: 专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响 尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。（巴比妥类中毒时用碳酸氢钠解救） 意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。 曲线下面积（Area under curve，AUC）——反映进入体循环药物的相对量 肠肝循环（enterohepatic circulation) Liver Drug 指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被再吸收的过程。 经肺排泄 挥发性高的有机溶剂如乙醇等 经唾液、汗腺排泄 铅、砷等重金属和某些生物碱等 经乳汁、头发排泄 许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。某些重金属可排泄到头发中。 第二节 毒代动力学 Toxicokinetics 在毒理学研究中根据产生毒性作用的剂量，定性和定量地研究实验动物体内药物的吸收、分布、代谢和排泄随时间的动态变化规律。毒代动力学研究所用的剂量远远高于药效剂量和临床拟用剂量，并且为多次重复用药，其给药情况和毒理学研究的实际情况相同或相似，所获结果对动物毒理学试验研究方案的设计、结果的评价以及将动物试验结果外推到人的安全性评价等方面都有很大的帮助。 一、 动力学模型 (Kinetic model) 动力学模型 经典动力学模型 Classical Ttoxicokinetics 生理动力学模型 Physiological toxicokinetics 房室概念和房室模型： 动力学的房室(compartment)概念是抽象的数学概念，其划分取决于毒物在体内的转运及/或转化速率。 一房室模型 (one compartment model) 二房室模型 (two compartment model) 中央室 (central compartment) 周边室 (peripheral compartment) （一）经典动力学模型 Classical Ttoxicokinetics 一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡。 二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室。 三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分。 一房室模型（First-order compartment model） 药物 吸收 消除 一室模型计算公式： 二室模型 药物 中央室 周边室 吸收 消除 分布 二室模型计算公式：C=Ae?? t+Be?? t C: t 时血浆药物浓度 ?: 分布速率常数 ?: 消除速率常数 B ?相外延至纵轴的截距 A 实测浓度和?相各相应 t 时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距 e: 自然对数之底＝2.718 斜率= -?/2.303 斜率=- ? /2.303 A+B 一级消除动力学 (First order elimination kinetics )： n = 1 dC/dt = - kC 零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = - k dC/dt = - kCn 消除速率常数 (Rate constant for elimination) 毒物消除动力学 零级 一级 零级 对数浓度 一级 浓度 一级消除动力学数学表达公式 一级消除动力学的特点 1.体内药物浓度较低，完全在代谢排泄的控制能力之内，此时药物按恒比消除 2.时量曲线用普通坐标时为指数曲线，纵坐标用对数时则为直线 3.t1/2 恒定 4.一次用药，通常停药时间达到5个t1/2，药量消除96%以上，可以认为药物已经基本消除 如K=0.5 100mg 50 25 12.5 6.25 3.13 零级动力学 (zero-order elimination kinetics) 0级消除动力学 数学表达公式 0级消除动力学特点： 消除速率与血药浓度无关，属定量消除 无固定半衰期 血药浓度用常数表示时量曲线呈直线 连续多次