王广基-中药药动力学研究-(哈尔滨).ppt

中药复方药代动力学研究探讨 从PK标记物群到临床合理用药设计 王广基 中国药科大学 报告内容 中药药代动力学研究意义 研究思路 关键技术的研究 确有疗效中药制剂药代动力学研究 二、研究思路 三、关键技术的研究 1. 中药复杂未知成分快速鉴定技术 核心分析思想：中药成分通常以类群存在，具有相同母核结构或共有结构单元，形成相同碎片离子，根据共有离子进行成分分类。 利用LC-MS/IT-TOF的精确分子量功能，预测成分的化学式，在网络/光盘成分库中进行查寻符合的结构式（几十个-几百个不等）； 基于所有碎片离子，应用自编的（基于Matlab平台）的共有离子搜寻软件，根据共有离子信息对化合物进行分类与桥接； 确定共有离子化学结构，根据亚结构信息，对数据库中所获得的候选结构进行再筛选，进而根据碎裂规律推测化合物结构。 1. 中药复杂未知成分快速鉴定技术 1.中药复杂未知成分快速鉴定技术 脉络宁注射液的制剂成分分析 2.中药多成分同步定量分析技术 2. 中药多成分同步定量分析技术 3.中药成分代谢产物快速分析技术 脉络宁注射液体内外物质组关联分析 4. 中药有效物质组分析技术 5. 中药同系物代谢规律研究 6. 中药对药物代谢酶的调控作用 6. 中药对药物代谢酶的调控作用 6. 中药对药物代谢酶的调控作用 7. 中药对转运体的调节作用 7. 中药对转运体的调节作用 8. 中药多成分整合PK研究 四、中药PK标记物群的指认到临床合理用药 血塞通注射液 血塞通注射液PK标记物群（Markers） 的指认标准与方法 基于药效活性筛选Markers iv: 10 mg/kg 大鼠PK/PD 相关性分析 血塞通注射液临床药代动力学研究 及给药方案设计 血塞通注射液时效关系模建与预测 血塞通注射液时效关系模建与预测 血塞通注射液时效关系模建与预测 基于SAAM软件的药代动力学建模与预测 Ginsenoside Rd, Rb1 show good and concentration dependent inhibitory effect on platelet aggregation 抗血小板聚集 血管内皮细胞保护 TPNS and its major components except Re possess protecting role on rBMECs damaged by hydrogen peroxide 根据成分构成与含量：人参皂苷 Rb1,Rg1,Rd, Re 和三七 皂苷 R1 是血塞通所含的主要组份，5种成分的累计含量约为80%. 5种主要成分具有与血塞通注射液相似的药效活性 人参皂苷 Rb1,Rg1,Rd, Re 和三七皂苷 R1可作为血塞通注射液PK/PD标记物。 血塞通注射液PK标记物群（Markers） Chromatogr. 21(7):735-46(2007) 定量下限: 2.77-4.00 ng/mL LC-MS法同时测定血浆中5种皂苷成分 血塞通注射液PK标记物群药代动力学 ig: 300 mg/kg 各成分PK参数各异 血塞通注射液PK标记物群药代动力学 基于AUC0-∞自定义权重系数的 三七总皂苷多组份整合药代动力学研究 原理与依据 *评价药物在吸收机体内吸收的重要指标 *反映了药物在机体内的曝露程度 *符合中药药代动力学研究的“整体观”思想 *多数情况下与药效作用呈正相关 AUC0-∞ 权重系数的计算 j 分别代表三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、Rd、Re和Rb1 其中： 整合浓度计算公式为： 基于AUC0-∞自定义权重系数的 三七总皂苷综合浓度的计算方法 基于AUC0-∞自定义的整合权重系数（ωj） 0.746 0.019 0.171 0.040 0.024 ωj 102.77 2.66 23.56 5.45 3.35 AUC0-∞(mg/L*h) 静滴 人 0.712 0.010 0.212 0.052 0.014 ωj 106.44 1.45 31.72 7.76 2.16 AUC0-∞(mg/L*h) 静注 0.452 0.037 0.270 0.169 0.072 ωj 37.66 3.07 22.46 14.1 6.02 AUC0-∞(mg/L*h) 口服 大鼠 Rb1 Re Rd Rg1 R1 项目 给药 方式 受试对象 血塞通注射液在大鼠及健康志愿者体内的AUC0-∞及相应的权重系数(ωj) 整合前后的药动学参数及药-时曲线 大鼠口服给予300mg/kg的三七总皂苷后整合前后药时曲线图 25.33 37.662 3.074 22.458 14.104 6.018 AUC(0-∞)( μg/mL*h) 4.11 5.085 1.514 2.356