化药杂质-武.ppt

化药中杂质控制及测定方法 中国药品生物制品检定所化药室 张启明 中国医学科学院医药生物技术研究所 李眉 化学药品中杂质控制及测定方法 一、杂质定义、分类及来源 二、杂质研究的重要性 三、杂质控制的方法 四、杂质对照品的使用 五、复方制剂杂质控制 一、杂质定义、分类及来源 杂质的定义 杂质的分类 杂质来源 杂质定义 杂质定义---任何影响药物纯度的物质 ICH---药物中存在的，化学结构与该药物不一致的任何成分 1) 有毒副作用的物质 2) 本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质 3) 本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效， 但影响药物的科学管理的物质?? 杂质分类 ?? 按化学类别和特性—有机杂质、无机杂质、残留溶剂 ?? 有机杂质—包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的。 化学结构与活性成分的分子式类似或具渊源关系，通常称为有关物质。 ?? 无机杂质—原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，通常是已知的。 ?? 残留溶剂—原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，一般具有已知毒性。 杂质的分类 正常情况下本不应存在的物质： 外源性污染物（如灰尘） 交叉污染物（清洗） 清洁剂 人为差错混入 人为加入 以上不属于杂质 杂质来源 杂质来源 —工艺杂质、降解产物等 ?? 工艺杂质：工艺过程中引入的杂质，包括反应 物、中间体、副产物、试剂、催化剂等 ?? 降解产物：由药物降解产生，如水解、氧化、 开环、聚合等反应产物，与药物的结构特征密切 相关 二、杂质研究的重要性 保证药品安全有效是药品研发及药品评价所要 遵循的一个基本原则； ?? 药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提 和基础； ?? 杂质研究是药物质量研究的一项重要内容； 杂质研究及控制 --- 是药品质量保证的关键要素之一  杂质研究是一项系统工程。 ?? 与工艺研究、质量研究其他项目、稳定性研 究、药理毒理及临床研究间存在着密切关 系，直接关系到上市药品的质量及安全性。 ?? 药理活性或毒性杂质 —安全性 普通杂质，控制纯度 —有效性 杂质产生的原因 —优化工艺，提高生产水平 ??  严重的“药害”问题--- 引发社会的高度关注： 新鱼腥草素钠注射液 亮菌甲素注射液（齐二药） 注射用甲氨蝶呤 实例1. 新鱼腥草素钠注射液 七十年代通过审批，上市 剂型变化：2ml/支,10ml/支，20ml/支50ml/瓶，100ml/瓶； 据SFDA数据库统计:目前生产该品种的厂家：92家； 《药品不良反应信息通报》第四期（2003.8） 截止2003年第一季度，国家药品不良反应监测中心数据库中有关新鱼腥草素钠注射液引起 的不良反应病例报告共272例，以过敏反应和输液反应为主，其中严重不良反应有过敏性休克12 例、呼吸困难40例 不良反应情况 对病例报告进一步统计分析 原因分析 文献调研：新鱼腥草素钠注射液成份复杂 文献报道： 用气相色谱-质谱联用方法鉴定本品有效成份， 鉴定出48种化合物。 主要有效成分是癸酰乙醛（鱼腥草素）和甲基正壬酮（2-十一烷酮） 癸酰乙醛（鱼腥草素）易于分解，氧化、脱氢后可以转化为甲基正壬酮 过敏原？？ （成份、杂质、降解产物？） 原因尚不明确 　　随着鱼腥草类注射液不良反应病历的不断增加，监测部门更加确认了鱼腥草类注射剂本身的确存在用药安全的隐患。那么，究竟是什么原因导致了鱼腥草类注射液不良反应的发生呢？ 　　国家药品不良反应监测中心副主任武志昂：目前还没有掌握到底是什么原因导致了这些严重的不良反应。 　　国家食品药品监督管理局药品评价中心孙忠实教授：它有很多杂质，次要的成份和杂质有几十种。 　　专家分析认为，鱼腥草注射液是由人工提炼鱼腥草制成的，它并不是一种成分非常纯的中药制剂，里面还含有大量的杂质以及植物蛋白。 　　而鱼腥草注射液含有的杂质和植物蛋白，很可能会引起患者的不良反应。除此之外，鱼腥草注射液造成人的过敏反应的发生可能还有其他原因。 　　国家食品药品监督管理局药品评审专家周晓