药物相关基因检测与临床药物治疗治疗 许景峰[1].pptVIP

随着西妥昔单抗的推广应用，发现在结直肠癌中靶向EGFR治疗的效果与K-ras基因状态密切相关，即抗EGFR治疗仅对K-ras基因野生型有效，而对突变型无效。 K-ras基因功能正常时(野生型)，抗EGFR单抗与EGFR结合，抑制EGFR二聚体，阻断信号通路，阻断肿瘤生长； K-ras基因突变后可旁路激活细胞内信号传导，导致抗EGFR单抗丧失抗癌活性，即治疗失败。 肿瘤的分子靶向治疗 KRAS基因突变致抗EGFR单抗失效 ? KRAS基因突变可从旁路激活细胞内信号传导,从而导致抗EGFR单抗丧失抗癌活性 肿瘤的分子靶向治疗 EGFR、西妥昔单抗与K-ras基因突变 2008年ASCO公布的结直肠癌治疗指南,K-ras基因有无突变与西妥昔单抗的疗效明确相关。 K-ras野生型患者从西妥昔单抗或联合化疗中获得明显的疗效和生存优势； K-ras突变型患者则不能从靶向药物联合化疗中获益。 这一研究使K-ras成为第一个结直肠癌靶向治疗疗效预测的重要分子标志物。 肿瘤的分子靶向治疗 值得注意的是： 1.K-ras基因野生型患者约60%，仅有22%的患者能够获益，另约5%的患者需通过增加剂量才能获益。 2.在K-ras基因为野生型的结直肠癌患者如出现BRAF、PI3K的突变或PTEN的缺失，也不能从抗EGFR治疗中获益。 提示单个基因的检测还不能精确的预测靶向治疗的效果，需要多个基因的联合检测 肿瘤的分子靶向治疗 肿瘤的分子靶向治疗 K-RAS与与EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)疗效的关系 K-RAS是EGFR下游的重要分子, K-RAS 突变和EGFR突变互相排斥, K-RAS 突变与原发性EGFR-TKIs耐药相关 。 １．NCSLC中EGFR 突变是EGFR-TKIs治疗敏感性最有效的分子预测指标,如突变者对EGFR-TKIs吉非替尼或厄罗替尼的客观反应率大约75%。 肿瘤的分子靶向治疗 ２．K-RAS 野生型者EGFR-TKIs一线治疗的缓解率64%, 中位总生存2318月,而K-RAS 突变者没有获益，如另60例肺腺癌用吉非替尼或厄罗替尼治疗,耐药者的K-RAS突变率为24% (9 /38) ,而22例敏感者中有21例没有K-RAS 突变． 肿瘤的分子靶向治疗 3. K-Ras基因突变与肺癌患者对TKI药物的原发耐药有关,利用K-Ras基因检测可以为TKI药物治疗病人的筛选提供重要参考。 现在已有许多大型医疗中心正在采用EGFR检测进行TKI药物治疗病人的选择,实践证明,通过EGFR检测可使TKI的有效率提高到80%以上。 K－RAS 检测可筛选合适的患者进行EGFR－TKIs治疗 。 肿瘤的分子靶向治疗 4.在肺癌中, K-ras被认为是“启动”癌变的关键的基因之一, K-ras癌基因表达的癌细胞增生和浸润能力增强,是肺癌恶性程度增高的表现。 K-ras基因突变发生在肿瘤恶变的早期，并且原发灶和转移灶的K-ras基因高度保持一致。一般认为，K-ras基因状态不会因治疗而发生变化。 检测K-ras基因突变是深入了解癌基因、了解各种癌症的发展预后、放化疗疗效的重要指标。 肿瘤的分子靶向治疗 5.在大肠癌中K－RAS 突变者EGFR单抗疗效差已得到多项研究证实。 只有K-Ras野生型患者才建议接受EGFR抑制剂如西妥昔单抗和帕尼单抗的治疗。 肿瘤的分子靶向治疗 铂类药物进入肿瘤细胞后与DNA 结合,形成铂- DNA 加合物,导致DNA 链间或链内交联,引起DNA 复制障碍,抑制肿瘤细胞分裂,诱导细胞凋亡。 DNA 修复系统能够清除铂- DNA 加合物, 恢复DNA 的完整性,从而导致耐药性的产生。 DNA修复路径有多种因子参与，切除修复交叉互补基因1（ERCC1)在其中起着决定性作用。 ERCC1基因对铂类药物化疗作用 肿瘤的药物化疗-（ ERCC1基因多态性） 切除修复交叉互补基因1 (ERCC1) 和着色性干皮病基因D (XPD)为DNA修复基因 ，可以在损伤位点的核苷酸处切开DNA单链, 去除损伤的DNA片段 。 ERCC1 mRNA 的表达与损伤DNA修复密切相关。 肿瘤的药物化疗-（ ERCC1基因多态性） 在接受铂类化疗的NSCLC患者中, ERCC1水平可用于预测含铂类治疗NSCLC的疗效,高水平者耐药,低水平者敏感。 ERCC1蛋白水平可作为评价铂类耐药的一个关键基因。 肿瘤的药物化疗-（ ERCC1基因多态性） 如ERCC1基因多态型检测与铂类药物抵抗性存在显著的相关性。 ERCC1野生基因型的患者对铂类药物较其他两种基因型敏感，有较好的预后。 肿瘤的药物化疗-（ ERCC1基因多态性） 肿瘤化疗疗效及毒副作用基因检测 项目类别 检测基因 相关药物 检测意