手性药物的拆分——酶拆分.pptVIP

手性药物的酶拆分法 1 手性药物的背景 手性是自然界的本质属性，作为生命活动重要基础的生物大分子和许多作用于体内受体的活性物质均具有手性特征。 手性药物的两种或多种构型虽化学组成一样，但毒性，生理活性，药理作用往往存在差别，产生这种差别的原因是，生命体本身就是具有高度不对称的生物大分子组成。 药物的活性是通过与大分子之间的严格手性匹配与分子识别而实现的。 外消旋体的药物中，只有一个对应异构体具有治疗作用，另一个作用很小，甚至具有毒副作用。 手性药物发展的广阔前景 1、世界上正在开发的1200种药物中，手性药物占2/3。 2、我国“十五”规划将手性药物的开发列为医药发展的六个重点之一。 3、有人预言本世纪不对称合成及手性拆分技术将会和微电脑、信息技术、生物技术同样受到高度重视。 4、当前手性药物的研究已成为国际新药研究的新方向之一。 5、迅猛增长的市场需求，刺激了手性药物的研究与开发。 2手性药物分子与酶 2.1化学拆分法与酶拆分法比较 2.2酶拆分法的原理及优势 酶是分子量适中的蛋白质，是存在于活细胞中的一种天然高分子催化剂。酶的活性中心是一个不对称结构，这种结构有利于识别消旋体，在一定条件下，酶只能催化外消旋体中的一个对应异构体发生反应而成为不同的化合物，从而使两个对应异构体分开。 酶拆分法反应条件温和，0-50。C，Ph接近7，由于酶无毒，易降解，不会造成环境污染，可以弥补化学拆分法的一些不足，适合与大规模的生产。 酶的固定化技术、柱式反应器等新技术的成熟，促进了酶拆 分法的发展。脂肪酶、酯酶、蛋白酶、转氨酶等都成功用于外消旋体的拆分。 2.3非水性酶与固定化酶 由于大部分药物是水不溶的，所以利用非水性酶（脂肪酶）反应，对手性药物的拆分具有重要意义。然而大部分酶是水溶性的，在酶促催化反应后不使酶变性而回收酶相当困难，若将酶固定于载体上即可克服上述缺点，即用物理或化学方法处理水溶性的酶使之变成不溶于水或固定于固相载体的但仍具有酶活性的酶衍生物 。在催化反应中,它以固相状态作用于底物，反应完成后,容易与水溶性反应物分离，可反复使用。固定化酶不但仍具有酶的高度专一性和高催化效率的特点，且比水溶性酶稳定，可较长期使用，具有较高的经济效益。 3用脂肪酶拆分手性药物实例 3.1普萘洛尔的酶拆分 普萘洛尔的（S）-异构体是一类重要的β受体阻断剂，在现有的合成（S）-异构体普萘洛尔的各种方案中，以对现有的外消旋普萘洛尔生产工艺中间体1-氯-3-（1-萘氧）-2-丙醇（以下简称萘氧氯丙醇）进行拆分较为合理。 Bevinakatti等在有机溶剂中，利用脂肪酶PS对外消旋的萘氧氯丙醇酯进行水解，得到（S）-异构体的ee值大于95％。 3.2萘普生的酶拆分 3.3布洛芬的酶拆分 4.提高酶的对应选择性的方法 4.1改变反应条件（溶剂 温度 PH） 在非水性酶拆分中，溶剂可能夺取酶维持酶活性构型的水导致酶使活，或者通过影响底物与产物的分配而控制酶的活性，所以通过改变溶剂可以调节酶的催化活性和选择性。例如3.3中对布洛芬的拆分。 低温会提高酶的立体选择性，但低温会使反应速率较低，若将酶固定在陶瓷载体上则会加速低温反应的速率。 4.2底物分子修饰 在手性醇的酶促酯反应中，酰化剂的选择对酶催化活性和对应选择性影响非常显著。 又研究证实：被拆分底物的末端含有不饱和双键时，会提高酶的立体选择性。 4.2加入对应异构体抑制剂 * * 工艺复杂，效率较低，产品的光学纯度不高，而且残留的拆分剂可能对人体产生毒副作用。 生物酶具有很高的对应选择性，能得到产品光学纯度很高的单一对应异构体。 简而言之，就是把酶固定起来的技术。首先，要找到一些。固体物质作为载体，让酶吸附在上面以达到固定的目的。许多酶分子被固定在一块材料上，密度提高了，自然反应也就更容易被控制了。其次，固定着的酶不会跑到溶液里跟产物混和，可能反复使用。此外，用固定化酶集体化学反应，还可以达到缩短反应周期，实现连续生产、降低成本等目的。 （S）-异构体 dl-萘氧氯丙醇 dl-萘氧氯丙醇酯 dl -萘普生 dl -萘普生酯 CCL S-萘普生 意大利的Battistel用固定于载体上的脂肪酶CCL（固定化酶）对萘普生酯进行酶的水解，对温度、底物浓度和产物抑制进行研究，用500ml的柱式反应器，连续进行1200h的反应后，得到18kg的光学纯S-萘普生，且酶活性几