清洁验证培养训练.ppt

清洁验证培训 依据 药品生产验证指南2003版 本公司的清洗验证总则文件 清洗验证开展的经验 本次培训内容 一、为什么进行清洁验证？ 目的 确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染 一、为什么进行清洁验证？ 必要性 符合GMP要求 降低药物交叉污染和微生物污染的风险 保证用药安全 延长系统或设备的使用寿命 提高企业的经济效益 一、为什么进行清洁验证？ 清洁的含义 从设备表面去除可见及不可见物质的过程 活性成分及其降解产物 辅料 清洁剂 微生物 润滑剂 设备生产过程中产生的微粒等 二、清洁验证的四个阶段 选定清洁方法，制定清洁程序---开发阶段 制订清洁验证方案 参照物、 取样点 合格标准 取样方法 检验方法 实施验证，获取数据，评价分析得出结论 监控及再验证 清洁验证四个阶段示意图 三、清洁方法的选择 手工清洗 由操作人员拆洗、擦洗、或用高压水枪冲洗 自动清洗 由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥功能 半自动清洗 以上两种方式相结合的清洗过程 四、清洁程序的制订 目的 参照设备说明书制订详细的规程，规定每一台设备的清洗程序，保证每一个操作人员都能以可重复的方式对其进行清洗，并获得相同的清洁效果。 四、清洁程序的制订 清洁程序要点 拆卸方法：可拆卸部件、不可拆卸部件/难清洁部位 预洗/检查要求 清洗：清洁剂、方法、时间、温度范围 淋洗：用符合工艺要求的水、固定的方法、固定的时间 装配：按说明书、示意图要求装配 干燥：明确干燥的方式和参数 检查：符合设定标准，包括目检 贮存：保持设备及系统清洁完好状态，如倒置、放在层流 罩下、在线灭菌、规定存放时间 五、清洗验证分类 清洗效果（按项目） 同品种的换批清洗 清洗后的直观效果 微生物情况 换品种清洗 前一品种对后一品种的残留污染 清洗后的直观效果 微生物情况 清洗的开始时间 生产结束后，立即进行清洗 生产结束后，间隔一段时间进行清洗（风险更大） 五、清洗验证分类 清洗有效期 清洗结束后，在规定的存放条件下存放 多长时间可以直接使用 多长时间需重新进行清洗 六、设备清洁验证文件 设备清洁验证总则文件6-01006-E 目的 明确设备清洁验证目的、方法以及验证的起草、审核、批准程序。 运用验证方法，证明按清洁程序进行清洁，设备的残留物达到规定的限度要求，不会对生产的产品造成交叉污染 六、设备清洁验证文件 设备清洁验证总则文件6-01006-E 内容 验证实施流程 验证方案 参照物质与最难清洁物质 最难清洁部位和取样点 限度的规定 取样 方案实施 报告 归档 七、清洁验证要点1---评估 评估： 参照物质与最难清洁物质 活性成分的残留可能直接影响下批药品的质量、疗效和安全性，故活性成分的残留限度作为验证的合格标准之一。 通常从各组分中确定最难清洁（溶解）的物质作为参照物质。当存在两个以上活性成分时，其中最难溶解的成分可作为最难清洁的物质。 药品=活性成分+辅料 单组分产品：组分=参照物 多组分产品：溶解度最差的产品可作为清洁参照物 现在采用：多标准分析 七、清洁验证要点1---评估 评估---多标准分析 评价项目 清洁难易程度 溶解度 活性/毒性 评价标准 将各品种分别按三个评价项目进行评分，将三个数字相乘（清洁难 易程度、溶解度和MACO值或MACO值的倒数），乘积最大的产品就是要 验证的产品。 七、清洁验证要点1---评估 评估---多标准分析 清洁难易程度 每个产品按生产操作工在生产此类产品结束后，清洁使用过的设备所遇到的困难程度分为4级： 很容易清洁--1级（1分） 容易清洁----2级（2分） 难清洁------3级（3分） 很难清洁----4级（4分） 这些数据是生产部按规定的清洁方法进行清洁后的经验值。 七、清洁验证要点1---评估 评估---多标准分析 主药成份在清洁溶剂中的溶解度 每个产品按其在清洁溶剂（水）中的溶解度分为4级：这些数据都可在文献中找到。 易溶----1级（1分） 溶解----2级（2分） 难溶----3级（3分） 很难溶--4级（4分） 七、清洁验证要点1---评估 评估---多标准分析 主药成份的最大允许残留 最大允许的残留限度Maximum Allowable Carry Over (MACO) 每个主药成份应计算MACO值和其倒数， MACO值越小，其主药成份的毒性越大。 MACO值很小时，一般取其倒数进行计算 根据具体计算结果确定合适的评分标准。 毒性小，评分低；毒性大，评分高。 七、清洁验证要点1---评估 计算公式一、基于日治疗剂量的1/1000 七、清洁验证要点1---评估 计算公式二、基于毒性 七、清洁验证要点1---评估 MTDD MTDD（以质量计）=每次最少给药片数*每片含有效成分的量