医学--抗肿瘤药物2.pptxVIP

抗肿瘤药物 直接作用于DNA，破坏DNA结构和功能的药物-周期非特异性药物烷化剂、铂络合物、抗生素 干扰DNA和核酸合成的药物抗代谢药物§2 抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物-周期特异性药物Learning OutcomesAt the end of this lecture, you should be able to:了解信号转导抑制剂类抗肿瘤药物的特点掌握抗代谢药物结构特点和分类掌握重点药物5-FU的结构、作用原理、合成方法掌握抗有丝分裂代表药物的分类 抗代谢药 通过抑制DNA或RNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶以及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞的死亡 抗代谢药物与这些碱基的结构上相似，仅作细微的改变嘧啶类似物 pyrimidine analogues or cytosine arabinoside)嘌呤类似物 purine analogues 叶酸类似物 folic acid analogues 通常有两个作用：inhibit de novo synthesis of nucleotides for RNA and deoxynucleotides for DNA 抑制RNA所需核苷及 DNA所需脱氧核苷的从头合成2. incorporate into RNA/DNA and affect replication, transcription, translation 掺入RNA/DNA, 影响复制、转录和 翻译 嘧啶类似物 pyrimidine（嘧啶） analogues or thymine（胸腺嘧啶） arabinoside)尿嘧啶2，4（1H，3H）-嘧啶二酮嘧啶氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶Flurouracil5-Fu5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮结构特点及作用机制尿嘧啶衍生物 尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快 由电子等排概念 以卤原子代替氢原子 以5-FU抗肿瘤作用最好 胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂氟化物的体积与原化合物几乎相等 C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解 分子水平代替正常代谢物 临床应用显效 绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有效结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等治疗实体肿瘤的首选药物毒性较大 引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用 5-FU略溶于水，微溶于乙醇、不溶于氯仿，溶于d-HCl和NaOH溶液在空气及水溶液中都非常稳定 亚硫酸钠水溶液中较不稳定 5-Fu的合成 其他衍生物 R1 R2 H替加氟（Tegafur） 双呋氟尿嘧啶(Difuradin) H CONHC6H11卡莫氟（Camofur） H 氟铁龙（Doxifluridine） 卡培他滨CapecitabineModulation of 5-FU activity- biomodulated by Folinic acidModulation of 5-FU activity- Decreased degradation of 5-FUModulation of 5-FU activity- combinationS-1替加氟Tegafur吉莫斯特Gimeracil奥替拉西（氧嗪酸钾）Potassium Oxonate尿嘧啶核苷酸胞嘧啶核苷酸盐酸阿糖胞苷Cytarabine HCl，ARA-C 抑制DNA多聚酶和掺合DNAT1/2 短，胞嘧啶脱氨酶代谢失活，需酶抑制剂同时作用胺基酰化嘌呤类似物 purine analogues腺嘌呤和鸟嘌呤都是DNA和RNA的重要碱基，次黄嘌呤是生物合成的中间体。嘌呤拮抗剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物： 腺嘌呤 鸟嘌呤 次黄嘌呤 6-巯基嘌呤 水溶性不好，显效慢磺巯嘌呤钠（溶癌呤） 巯鸟嘌呤（Thioguannine）抗代谢物: 嘌呤抑制剂6-巯基嘌呤由肿瘤细胞活化为６-巯基嘌呤核糖核苷酸 via 5-phosphoribosyl transferase６-巯基嘌呤核糖核苷酸抑制嘌呤核苷生物合成的多个酶的活性6-硫代鸟嘌呤由肿瘤细胞活化为核糖核苷酸形式，进一步成3磷酸形式 作为假的核酸嵌入DNA叶酸类似物 folic acid analogues 胸腺嘧啶合成酶丝氨酸羟甲转化酶二氢叶酸还原酶R1 R2 OH H叶 酸 （Folic acid）NH2 H氨基喋呤（Aminopterin）NH2 CH3甲氨喋呤（Methotrexate）作用机理图亲和力强1000倍抗癌谱 治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎 对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌也有效 中毒解救-亚叶酸Methotrexat