mgmt表达与非小细胞肺癌耐药及预后关系的的研究 （一）.pdfVIP

中文摘要 前 言 (化疗耐药是肺癌化疗疗效较低的主要原因之一。许多抗癌药 是疵损伤生物大分子(如形成DNA交联)而达到杀伤肿瘤细胞 的。所以，肿瘤细胞如能阻止DNA损伤和／或能对损伤的DNA予 以修复，则出现耐药。06一甲基鸟嘌呤一DNA甲基转移酶(06一 methylguanine—DNA 修复蛋白酶，可修复烷基化的DNA，在抵制烷基化药物对肿瘤的 杀伤过程中起重要作用。根据MGMT含量高低，可将肿瘤细胞分 为两组：Mer+组，含MGMT较高，对烷化剂有一定抗药性；Met一 组。不含或少含MGMT，易受烷化剂损伤。关于MGMT表达与非 小细胞肺癌化疗耐药及预后关系的研究较少，国内尚未见报道莎 本实验应用免疫组化方法检测MGMT在肺癌组织中表达情况，目 的是研究MGMT表达与肺癌化疗耐药及预后生存期的关系，为肺 癌的化疗方案选择提供新的参考依据。 @料与方法 128例肺癌组织蜡块取自1977年一2000年肺叶切除标本，术 前未经治疗，术后单纯化疗79例，放疗及放疗加化疗41例，未治 疗8例。在术后单纯化疗的79例中，45例肺叶切除后出现复发 转移，有客观可测病灶，其中鳞癌22例，腺癌23例，我们仅对此45 例进行化疗疗效分析，以除外放疗对结果的影响。采用免疫组化 S—P法检测MGMT表达，结果判定标准：光镜下每张切片选择5 个高倍视野计数500个癌细胞。(I)按阳性细胞百分率计分： 0=5％的细胞核阳性，l=6—50％的细胞核阳性，2=50％的 细胞核阳性。(2)按染色强度计分：0=无着色，1=弱，2=强。将 4-o 两项相加，得分0—1为阴性，即Mer一；2—4为阳性，即Mer 化疗客观疗效评定标准(WHO)：(I)完全缓解(ca)：所见肿瘤病 变完全消失并至少维持4周以上。(2)部分缓解(PR)：肿瘤病灶 的最大径及其最大垂直径的乘积减少50％以上，并至少维持4周 以上，无新病灶出现。(3)无变化(NC)：肿瘤病灶的两径乘积缩 小50％以下或增大25％以下，无新病灶出现。(4)恶化(肋)：肿 瘤病灶的两径乘积增大25％以上或新病灶出现。有效率=CR率 +PR率。统计学分析：采用X2检验和方差分析对数据进行统计 学处理，对生存数据采用Kaplan—Meier分析，并绘制生存曲线，应 用log—rank检验差异性，PO．05时判断有意义。 结 果 10例正常肺组织中的上皮及问质细胞未见MGMT阳性表达。 达分布在细胞核及细胞浆中，计数以细胞核为准。MGMT表达与 肺癌患者的性别，年龄，肿瘤分期，术中淋巴结转移，组织类型等临 床病理特征问的差异无统计学意义，PO．05。但与术后平均生存 期及5年生存率明显相关。Mer_组及Mer+组的平均生存期分 复发转移而行单纯化疗病例中，Mer一组总的化疗有效率为 的化疗有效率为4．17％(1／24)，P0．00l，其中，鳞癌为0，P 0．01，腺癌为7．14％，P0．05，有显著性差异。 ·2· 存率的关系，差异显著，P0．01；45例术后复发转移后行单纯化 疗的病例中，Met一组的生存率明显高于Met+组，P0．05。128 预后。45例单纯化疗患者中，Met一组平均生存期为32．12月， Met+组为12．79月，P0．01；鳞癌Mer一组与Met4-组平均生存 高表达也是影响NSCLC化疗远期疗效一生存期、生存率的重要因 素。 讨 论 对MGMT的研究揭示了肿瘤化疗耐药的分子机理，MGMT是 人类细胞自我保护，防御烷化剂所致DNA损伤的关键因素，是一 种重要的DNA修复蛋白酶。MGMT存在于人类正常细胞及肿瘤 组织中，其表达水平与MGM蚓A转录水平有关，部分处于被封 闭状态而不能表达MGMT。本实验结果显示，lO例正常肺组织的 上皮及间质无MGMT阳性表达，可能是由于mRNA处于被封闭状 态的结果。当有损伤因素刺激时可能使MGMTmRNA翻译表达， 从而起到抗损伤作用。对肿瘤组织中MGMT表达的研究表明，多 数肿瘤组织内部存在着MGMT，抵御抗肿瘤药物的细胞杀伤作用。 在肺癌，乳腺癌中MGM