《清洁验证培训》课件.pptVIP

* * * * 34 * 35 * * 38 * * 8 * 9 * * * 13 * 14 * 16 * 15 * * 17 * 18 * * * * * * 47 * * * 50 * 46 * 51 * * * * 62  2007年上海国有老企业华联制药厂生产的甲氨蝶呤注射剂中混有长春新碱，引起100多名白血病患者下肢瘫痪，赔偿2亿多元，导致工厂倒闭。 主要原因就是在同一条生产线生产两种产品，换产时设备的清洗与清场不彻底，但甲氨喋呤注射液中是检查不出含有长春新碱杂质的，这样就进入了市场。 上海华联制药厂的污染 术语对照 清洁：Cleaning 净化：Decontamination 消毒：Disinfection/Sanitization 灭菌：Sterilization * 1 * 3 * * 4 * * * * * * * * 19 * 10 * 11 * 12 * 21 * 22 * 23 * 24 * 26 * 27 * 28 * 29 * 31 * 32 * 33 . * * * * 可定量限度方式-6 对于一定的设备表面区域进行擦拭取样，然后将目标物质从擦拭签上解吸附到已知体积的溶剂中。对得到的溶液进行分析，限定目标物质残留限度L3. (L2)(擦拭的表面积) (提取用溶剂体积) 分析方法测量的是L3 L3 = 潜在局限性 同一场地，多重标准 不同的标准要求再验证，占用资源多 变更控制 – 不同产品线 - 设备变化 – 表面积不同 允许用计算出的代表设备目测不清洁的沾染量作为判定标准。 可定量限度方式-7 VCAC方式（目测清洁-分析清洁） 分析清洁： 药物活性物质分为两个类别 低治疗剂量药物活性物（高活性）: 大鼠口服 LD50 小于 100 mg/Kg 以及 剂量小于 1 mg 标准治疗剂量药物活性物: 在以上1类以外的都算 分析清洁要求适用于任何已清洁、干燥设备的所有表面 每个主要设备至少需要3个取样点 (储罐, 压片机, 制粒机, 自清洁系统) 每个主要设备的活性药物残留所有检测结果的平均值必须达到以下标准： 且每一个药物活性物质残留检测结果均不得超过以下标准： 分析清洁标准 标准治疗剂量药物活性物质不超过100微克/100cm2 低治疗剂量药物活性物质不超过10微克/100cm2 标准治疗剂量药物活性物质不超过200微克/100cm2 低治疗剂量药物活性物质不超过20微克/100cm2 清洁剂 目测清洁 (通常是最难达到的标准) 分析清洁 连续三次实施清洁方案均达到以上要求，方可认为清洁方法验证完成 如果清洁剂不留残余可以不要求分析检测 (例如水，异丙醇) (限度/计算略) 清洁的可接受标准-2 微生物可接受标准 微生物清洁 目测清洁、干燥 根据历史数据建立警戒限和行动限 未建立专属(specific)的可接受标准 分析方法-1 清洁验证使用的分析方法是整个验证的关键因素! 方法应对检测低含量足够灵敏 考虑稀释体积 与可接受标准相关联 技术上分为两类: 专属性方法 非专属性方法 分析方法-2 专属性方法 HPLC (优选) TLC 非专属性方法 UV/VIS 电导率  GC 专属离子电极 pH TOC（总有机碳） 分析方法-3 非专属性方法 UV – 稀释样品使之与已验证的浓度范围一致；样品应以空白签对照溶液读数！ TOC (Total Organic Carbon，总有机碳) 高活性物质与无活性物质没有区分 – 须谨慎 应小心选择擦拭法 作为常规监测 分析方法-4 专属性方法 HPLC: 首选方法 使用空白样品 没有重大的干扰 研究和产品接触的设备表面相同的表面类型 金属表面 非金属表面 如有可能，设备最好“专用” 特氟龙垫片，丁腈橡胶隔膜 - 潜在可被提取物质 分析方法验证-1 限度检查法： 专属性 回收率 检测限（LOD） 样品溶液的稳定性 系统适应性 定量检查法 专属性 精密度 线性/范围 回收率 定量限（LOQ） 样品溶液的稳定性 系统适应性 分析方法验证-2 方法必须经过验证 通常需要验证的参数： 清洗溶剂的选择 润湿擦拭物 溶解目标化合物 擦拭物材质的选择 与溶剂兼容? 萃取溶剂的选择 体积很重要 注意空白样的使用! 不能对待验物质产生干扰！ 专属性 回收率 = 从已加样表面的回收率 + 从擦拭签上