核受体FXR：一种新型代谢调节因子.docVIP

核受体FXR：一种新型代谢调节因子 生理科学进展20o7年第38卷第3期 核受体FXR:一种新型代谢调节因子 张晓燕管又飞 (北京大学医学部生理学与病理生理学系北京大学糖尿病中心,北京100083) 摘要法尼酯衍生物x受体(farnesoidXreceptor,FXR)是一种胆汁酸受体,属于核受体超家族成 员.FXR通过调控一系列基因的表达,在胆汁酸,脂质和糖代谢中发挥重要作用,进而有望成为治 疗一系列代谢性疾病的药物靶点.本文将就FXR的相关研究进展作一综述. 关键词法尼酯衍生物x受体;胆汁酸代谢;脂质代谢;糖稳态 中图分类号12,54 FarnesoidXReceptor(FXR):ANovelRegulativeFactorInvolvedinMetabolismZHANGXiao— Yan,GUANYou—Fei(DepartmentofPhysiologyandPathophysiology,PekingUniversityHealthScience Center,PekingUniversityDiabetesCenter,Beijing100083,China) AbstractFarnesoidXreceptor(FXR),abileacidreceptor,belongstonuclearhormonereceptorsuper- family.FXRregulatesexpressionofadiversityoftargetgenescontrollingbileacidhomeostasisandlipid andcarbohydratemetabolism.StudiesonFXRwillhelptoclarifyitspotentialasapharmacologicaltarget fortherapeuticapplicationsinmanymetabolicdiseases. KeywordsfarnesoidXreceptor;bileacidmetabolism;lipidmetabolism;glucosehomeostasis 近年来,一种称为代谢综合征的疾病群,包括胰 岛素抵抗,高脂血症,肥胖和脂肪肝等日渐成为危害 人类健康的重大疾病.目前其发病机制不明,因而 对代谢综合征的治疗还缺乏有效的手段.最近的研 究发现,某些核受体转录因子可通过对其相应靶基 因的调控参与多种代谢通路的调节,其中法尼酯衍 生物x受体(farnesoidXreceptor,FXR)的研究进展 为多种代谢性疾病的治疗提供了新的思路和方向. 一 ,FXR的结构及作用方式 FXR(NR1H4)的首次发现是以一段高度保守 的核受体DNA结合域序列为引物,对大鼠肝cDNA 文库进行筛选而得到的J.因而,FXR具有典型的 核受体结构,即氨基端配体非依赖的转录活化域 (AF1),DNA结合域(DBD),铰链区(hingeregion), 配体结合域(LBD),羧基端配体依赖的转录活化域 (A)等(图1). L————-,广————,,|—— AF-1DBDLBDAF-2 图1FXR结构示意图 当配体与FXR的配体结合域结合后,核受体构 象发生变化,DNA结合域结合到靶基因启动子上的 FXR反应元件(AGGTCAnTGACCT,IR一1),从而发挥 转录调节作用(图2).另外,FXR的转录活化作用 还需要与视黄醛衍生染色体 (12q23.1).现已证实小鼠FXR基因包括11个外 显子和10个内含子,由这同一基因编码出四种亚 型,即FXRcd,FXRc~2,FXR}31和FXR}32.FXRc~ 和FXRI3的区别在于前者的转录起始于外显子1, 而后者则起始于外显子3.另外,FXRcd和FXR~I 在与DNA结合域相邻的铰链区有四个氨基酸 (MYTG)的插入序列,而FXR(x2和FXRI32则缺少 此结构.研究表明,上述插入序列的存在与否对四 种FXR亚型的转录活性具有重要的调节作用,推测 这4个氨基酸在空间构象上可能影响了FXR与配 体的结合,与RXR形成异二聚体,或影响了与辅助 激活因子或辅助抑制因子的相互作用,这也部分解 释了为什么FXRc~2,和FXRI32比FXRcd和FXRI31 对某些反应元件具有更高的亲和力. FXR在肝脏和小肠具有高水平表达,这与其调 节胆汁酸代谢的功能一致.但有趣的是在肾脏和肾 上腺也发现了高表达的FXR,提示肾脏和肾上腺也 可能在胆汁酸的代谢和生物学功能调节中有一定的 作用.进一步的研究表明,FXR也低水平的表达于 多种组织,如心脏,卵巢,胸腺,脾脏和睾丸等.最 近,在人血管平滑肌组织中也发现了功能性的FXR 表达(Bishop—Bailey等.2004).上述FXR的组织分 布提示FXR