ras cd68 cd34在乳腺癌组织中表达及临床意义-expression of ras cd68 cd34 in breast cancer tissue and its clinical significance.docxVIP

目录前言 1材料和方法 3结果 7讨论 17小结 19参考文献 20综述 22中英文缩略词表 31攻读学位期间公开发表和待发表的论文 32致谢 33前言乳腺癌是女性最常见恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升。全世界每年约有 100多万人诊断为乳腺癌，而有 40 万人死于该病。在我国，乳腺癌在城市中的发病率 为女性恶性肿瘤的第二位，一些大城市中已经上升为第一位，农村中为第五位。 乳腺癌已经成为妇女健康的最大威胁。手术、放疗、化疗及内分泌治疗为乳腺癌 的四大治疗方法，随着乳腺癌规范化治疗的开展患者生存率显著提高。但是近年 来对于乳腺癌的治疗似乎达到了瓶颈。因此深入研究乳腺癌的侵袭与转移的机制， 探索新的针对乳腺癌的治疗方法，进一步提高生存率就显得尤为重要。肿瘤侵袭转移是肿瘤细胞与宿主细胞及其间质之间一系列复杂的、多因素、 多环节相互作用的结果。既往的研究多关注于研究肿瘤细胞进行侵袭转移的过程, 然而随着研究的深入，肿瘤微环境在肿瘤侵袭转移过程中所具有的重要作用愈发 受到人们的关注，逐渐成为肿瘤侵袭转移研究领域的又一热点问题。有研究表明， 肿瘤微环境与肿瘤细胞之间的相互作用能显著改变癌细胞基因的表达、生物学行 为及生长能力。同样的肿瘤细胞，在不同的环境中生长，则会表达不同水平的蛋 白水解酶。不同环境中的肿瘤细胞对于相同的化疗也会产生不同的应答。Dalton 发现了细胞因子如 IL-6 和细胞粘附分子对化疗及其导致的细胞凋亡起着微环境介 导作用[1]。Guo 等则发现，p53 缺陷的结肠癌细胞可对其所处的微环境进行一系列 改造，使其更适宜肿瘤的生长及转移。这一系列研究表明，肿瘤细胞导致的微环 境改变可能是其侵袭转移一个重要始动因素。肿瘤微环境由肿瘤细胞本身、间质细胞、微血管、组织液及少量浸润细胞等 共同组成[2-3] 。需要不停地建立适于自己生长的外部组织环境，肿瘤细胞才能无限 增殖。而随着恶变的演进，肿瘤周围组织环境中的营养条件已不能满足肿瘤无限 生长的需求；这时肿瘤细胞就通过诱导血管生成等途径不断构建新的营养代谢网 路，进一步促进肿瘤细胞的生长，这一规律贯穿于整个肿瘤进展的过程，是肿瘤 不断恶变并发生转移的基础[4]。已有研究表明，肿瘤微环境中的诸多成员都可能对 肿瘤的侵袭转移产生重要的影响，但目前肿瘤如何引起微环境的改变目前尚未完 全阐明。Ras 基因是第一个被鉴定的人类癌基因,编码的蛋白, 通常称 p21 [5]。p21ras前 言RAS,CD68,CD34 在乳腺癌组织中的表达及临床意义 是一类重要的功能蛋白, 介导生长因子、细胞因子和多种细胞外信号的信息通路, 对细胞的增殖、分化、凋亡等多种生理过程发挥重要调节作用。当 Ras 基因被异 常活化后 p21ras 蛋白持续地保持活化状态, 激活下游信号分子, 造成细胞生长失控 而无限制地增殖, 进而引起肿瘤[6],在许多肿瘤中均发现了 RAS 基因的突变，而这 些突变则可能导致 RAS 被异常激活，即使是未发生 RAS 突变的肿瘤细胞中也可能 存在各种机制的 RAS 活化。RAS 活化造成肿瘤细胞侵袭能力的改变从而促进侵袭 转移，最新研究发现活化的 RAS 有助于肿瘤细胞在转移灶建立适宜其生长的微环 境。RAS/丝裂原活化蛋白激酶( mitogen activated proteinkinase，MAPK)是一个与肿 瘤密切相关的信号传导系统，乳腺癌细胞 RAS/MAPK 通路可能影响了乳腺癌肿瘤 微环境，促进了肿瘤的进展。但目前针对乳腺癌 RAS 信号活化与其微环境重塑的 关系尚未见文献报道。肿瘤相关巨噬细胞(tumor associatedmacrophage,TAM) [7]促进 血管生成,并参与组织重塑和修复。巨噬细胞是降解和传递抗原信息的主要细胞， 也是扩大细胞免疫反应的重要放大细胞。具有促进肿瘤发生、发展的作用。乳腺 癌的生长转移与乳腺癌细胞的增殖、血管生成和淋巴管生成密切相关,Lewis 等研 究证明 TAM 所表达的多种细胞因子将有效的刺激了肿瘤细胞增殖。减少肿瘤组织 中 TAM 数目,甚至将其完全祛除显著抑制乳腺癌细胞的生长[8-9]。CD68 是一种分子 量为 110KDA 的细胞浆蛋白，表达于巨噬细胞、单核细胞、Kupffer 细胞等。是巨 噬细胞分化抗原，是巨噬细胞最可靠的标记物。CD34 是目前公认较敏感的血管标 记物，具有染色强、背景清晰易计数等优点，通过免疫组化技术，可以检测肿瘤 组织微血管密度(MVD)，故 MVD 值可代表 CD34 的表达情况，从而定量的反映出 肿瘤微血管增生情况。微血管形成与肿瘤的发生、发展密切相关。新生血管为肿 瘤组织的生长不断提供所需营养，促进了肿瘤的增长，同时微血管的增加，肿瘤 细胞进入血液循环的可能性