PIK／Akt生存信号转导通路在肿瘤放射生物学中的意义.docVIP

PI3K／Akt生存信号转导通路在肿瘤放射生物学中的意义 ?298?肿瘤2006年3月第26卷第3期TumorVo1.26,No.3,Mar.2006 PI3K/Akt生存信号转导通路在肿瘤放射生物学中的意义 §誊秘甓蒜i】5【誊糖i～ j0簦曩叠誊童 傅深,蒋国探,刘泰福 (1.上海交通大学附属第六人民医院放疗科,上海200233;2.复旦大学附属肿瘤医院放疗科,上海200030) [摘要]放射治疗是恶性肿瘤的主要治疗手段之一.经典的放射细胞生物学为临床开展新的剂量分割方法,提高肿瘤细胞 放射敏感性以及如何保护正常组织提供了理论基础.随着分子生物技术的开展,对肿瘤放射分子基础如DNA修复,信号转 导通路等有了更深理解.PI3K/Akt生存信号转导通路在调节肿瘤生物学中起着重要作用,近年来已被人们越来越重视,但 它和肿瘤细胞放射效应的关联却报道很少.本文着重从肿瘤细胞放射生物学角度,综述近午来文献,试图阐述肿瘤细胞放射 后再氧化,周期再分布,加速再增殖,亚致死或潜在致死性损伤再修复几方面,PI3K/AKt生长转导通路在其中的调节作用,这 有助于进一步理解肿瘤细胞放射效应的分子基础,探索新的治疗模式以期提高治疗增益比. [关键词]肿瘤;PI3K/Akt蛋白;蛋白质酪氨酸激酶;信号转导;放射生物学;细胞周期 [中图分类号]R730.55[文献标识码]A[文章编号]i000—7431(2006)03—0298一o4 借助于现代分子技术,可以对肿瘤的演变过程进行动态 研究.肿瘤的异常生物学行为常常与各种基因失调相关,从 肿瘤细胞生存调控的生理角度来看,基因型(genotype)的改 变可以涵盖许多不同类型肿瘤生物学特性.1995年以来, PI3K/Akt生存信号转导通路被发现广泛涉及于各种肿瘤生 物学标志(表1)l】～一-,尽管这些标志不能用PI3K/Akt异常 作为唯一的解释原因,但它在肿瘤生物学中的意义引起了越 来越多的注意. 表1肿瘤生物学标志和Akt的关系 肿瘤标志Akt功能/Akt底物 生誓篁曩磐Akt活性增加使肿瘤细胞对生长因子异常敏感 对生长信号拮促进IVldm2进入细胞核,抑制p53路径;易位p2lP和 抗剂不敏感p27P于细胞质.促进细胞增殖稳定细胞因子DI/D3 逃避细胞编程下降细胞编程死亡的促进基因Bad和Caspase-9激 死亡括IKK,导致NF-s:B转录功能增加,抑制凋亡基因 无限复制功能磷酸化hTERT,增加端粒酶(telomerase)活性 持续形成新的激活HIF-1,增加血管上皮生长因子表达, 血管促进血管形成 组墨润及远处刺激MMP的分泌,造成细胞浸润及转移 IKK;IkB激酶;hTERT:人体端粒反转录酶;HIF-I:支氧诱导因子 1lMMP;基质金属蛋白酶;NFKB:核因子aKB 放射所致的细胞生物效应,主要是通过肿瘤基因和肿瘤 抑制基因的改变,导致细胞内,外信号转导通路的变化,从而 决定肿瘤细胞在照射后的命运口j,如诱导细胞阻滞在不同时 相(涉及的基因包括p53,pZ1,p27),启动细胞编程性死 亡(涉及的基因包括Bad,Bax,Bcl2),细胞进行亚致死或潜 在致死性放射损伤的修复(涉及的基因包括ATM,DNA一 [作者简介]傅深(1962),男(汉族),博士,主任医师 C0rrespondingauthor.Tel:021-641755901407 E—mail:jiangglc@ PK,p53,GADD45)等,这些放射导致细胞改变的相关基因 大多直接或间接地与PI3K/Akt生存信号转导通路相关. 本文主要从放射分子生物学角度,概述PI3K/Akt路径在细 胞放射后再修复,再增殖,再分布,再氧化中可能起的作用. 1Pl3K/Akt的生化特征 磷脂酰肌醇3一激酶(phosphatidylinositol3-kinase,PI3K) 由具有调节功能的亚单位p85和具有催化功能的亚单位 pl1O组成….肿瘤细胞受到生长因子的刺激后,激活受体 酪氨酸激酶(RTKs).RTKs和亚单位p85结合,改变PI3K 蛋白构象,使p85对pl1O的抑制效应降低;激活的p1lO可 催化磷酯酰肌醇一2磷酸(PIP2)转化为磷脂酰肌醇3磷酸 (PIP3),后者除了可使膜上的磷酸肌醇依赖激酶(PDK)一1 和PDK2发生蛋白磷酸化作用外,也可改变Akt的蛋白结 构,使之易位到细胞膜,同时在膜上的PDK-1和PDK-2使 Akt磷酸化,从而诱发Akt下游一系列底物改变.值得指 出的是,只有Akt的Ser”和Thr同时被磷酸化,其调节功 能才能充分发挥(图1). Akt可分为3类同种型(isoform);Aktl,Akt2和 Akt3l5],它们受3个完全不同的基因编码调节,但都具有相 似的蛋白结构.Akt与含