重组人纽兰格林ii期临床试验-张健.pptVIP

中国和澳大利亚两个独立的临床试验，0.6 μg/kg纽兰格林对LVEF的作用是一致的。 中国和澳大利亚临床试验，0.6μg/kg组均比1.2μg/kg组有更好的疗效和更持久的作用。 中国和澳大利亚临床试验，相同剂量条件下，澳大利亚受试者不良事件的发生率较低，表明药物代谢在不同人种之间有差异。 中国和澳大利亚临床试验，高剂量组（中国1.2μg/kg组，澳大利亚2.4μg/kg）的疗效均不明显，这与药物的副作用（刺激副交感神经）有关。 中国Ⅱb试验 澳大利亚Ⅱa预实验 澳大利亚和中国临床试验之间的相关性 LVEF相对变化率（%与基线相比） LVEF相对变化率（%与基线相比） 讨论 有效性 提高心功能，降低LVESV：206、207以及在澳大利亚开展的三个独立试验结果均显示：0.6μg/kg剂量纽兰格林能有效提高受试者的心功能，逆转心脏的重塑过程，且能降低NT-proBNP的水平，表明纽兰格林具有明确的药理作用，并有可能有益于心衰患者的长期预后； 临床症状改善：尽管0.6μg/kg剂量组受试者的心功能明显提高，但临床症状相关指标并没有显示出组间差异。这与ACEI临床试验观察到的现象一致：即心功能的提高与临床症状改善之间缺乏时间上的一致性，临床症状的改善往往滞后于心功能的改善；加之评价临床症状的方法存在很大的系统误差，会影响总体效果评价； NT-proBNP升高和降低：研究发现，纽兰格林能直接刺激离体培养的心肌细胞分泌BNP，故血浆NT-proBNP短暂升高并非是心室壁张力增加所致；停药后NT-proBNP水平降低与心功能改善和心脏重塑过程被抑制的结果相一致； 剂量效应：尽管0.3μg/kg剂量组LVEF值提高不明显，但从90天的数据可以看到抑制心脏重塑的作用趋势； 1.2μg/kg剂量组受试者的心功能检测值没有明显改善，这可能与较高剂量下副交感神经系统激活有关：从不良事件的发生率、表现以及理论研究可以推测。 安全性 ECG：I期临床试验发现，纽兰格林能导致健康受试者ECG T波低平或倒置，但针对大多存在ECG异常的心衰患者，纽兰格林并没有改变ECG的特征，没有加重或诱导T波改变，即没有导致心律失常的征象； 胃肠道反应：接受高剂量（1.2μg/kg）纽兰格林的受试者胃肠道反应的发生率较高，用吗丁啉干预有效，表明与副交感神经张力增高有关；对于心衰患者，迷走神经张力增高，有助于患者的长期预后； 心脏毒性：尽管1.2μg/kg剂量组受试者心功能没有改善趋势，且不良反应明显，但ECG、心肌酶谱、电解质等均无明显变化，即高剂量没有明确的心脏毒性； 人种差异：澳大利亚受试者接受更高剂量（2.4μg/kg）的纽兰格林，不良事件也主要表现为消化道反应，但发生率远低于中国受试者的发生率，表明药物代谢可能有人种差异。 有效性：作为基于心肌细胞结构改善的抗心衰药物，rhNRG-1能有效提高心衰患者的心功能，逆转心脏的重塑过程，有效降低NT-proBNP的水平,并有益于心衰患者的长期预后，降低再入院率； 安全性：目前没有征象显示纽兰格林能增加心衰患者的风险，包括死亡、心律失常和再入院。 II期临床试验结论 感谢各位出席 * * * * * * * * * * * 重组人纽兰格林II期临床试验张 健北京阜外心血管病医院上海泽生科技开发有限公司 专家组成员——心脏病研究领域 Barry H. Greenberg 教授 美国心衰协会主席（2006～2008） 美国加州大学圣地亚哥分校医学中心医学教授 重组人纽兰格林美国临床试验指导委员会主席 Peter S. Macdonald 教授 澳大利亚新南威尔士大学教授 悉尼St. Vincent’s医院心肺移植中心主任 重组人纽兰格林澳大利亚临床Ⅱ期试验的主要研究者 Kenneth R. Chien 教授 美国麻省总医院心血管研究中心主任 参与公司RD项目立项和决策 高润霖 教授 中国工程院院士 北京阜外心血管病医院、心血管研究所心脏病学首席顾问 重组人纽兰格林中国临床试验的主要研究者 Charles Antzelevitch 教授 Masonic医学研究中心主任 SUNY健康科学中心药理学教授 负责重组人纽兰格林对心脏电生理作用机理研究 心衰药物治疗现状 泽生新药是要从根本上解决心脏本身的机能问题 作用机制 代表药物 面临的问题 改善血流动力学 洋地黄，利尿剂，血管扩张剂， ?受体激动剂，磷酸二酯酶抑制剂 1）无法修复心肌细胞结构 2）无法逆转心衰过程 3）长期生存率没有改变 调节神经体液平衡 ACEI，ARB， ?受体阻滞剂，醛固酮拮抗剂 心肌