偶氮类结肠靶向高分子药物的合成、生物降解和释药功能的研究.pdf

摘 要 结肠靶向给药系统是指通过适当方法，使药物经口服后避免在胃、十二指肠、 空肠和回肠前端释药，完整运送至回盲部后释放至结肠而发挥局部或全身治疗作 用的一种新型给药系统。由于结肠的结构和生理特点，在肠道中各种因素可促使 药物释放，如药物在胃肠道中运行的时间、肠腔的DH值、酶的活性、氧化一还 原电势、肠压，口服结肠靶向给药系统存在独特的优势。在短短几年中，即形成 了多种给药类型，并开发出了多种靶向性材料。 oxide，PEGl 本论文将具有良好生物相容性的亲水性聚7,_--醇(polyethylene 与5，5’．偶氮二水杨酸(奥沙拉秦，Olsalazine，OLZ)作为原料进行缩聚酯反应， 合成了主链含偶氮键的线形嵌段共聚物。在结肠特有的偶氮还原酶的作用下，偶 氮键还原成氨基，并且通过酯基键水解，释放出具有结肠炎治疗活性的5一氨基 水杨酸药物。该共聚物可作为结肠定位的高分子前体药。同时，利用其成膜性， 也可作为其它结肠靶向的药物载体材料，如蛋白、多肽类药物等。 1．以水杨酸甲酯为起始剂，采用重氮化及偶合的方法，合成目标产物5，5，． 偶氮二水杨酸。产物经红外光谱、核磁共振及熔点测定确定其结构。说明该方法 可有效合成5一氨基水杨酸的前体药一奥沙拉秦。 2．将OLZ上的羧基与乙二醇反应，生成含脂肪醇的5，5，．偶氮二水杨酸乙 二醇酯；同时将PEG末端羟基与丁二酸酐反应生成端基为羧基的聚乙二醇二丁 二酸酯。通过偶联剂二环己基碳酰亚胺(DCC)／i’N一二甲基氨基吡啶(DMAP)， 将5，5’一偶氮二水杨酸乙二醇酯和聚7,--醇二丁二酸酯进行缩聚反应，合成主 链含偶氮键的嵌段共聚物。通过改变PEG的分子量，合成具有不同结构与性能的 共聚物。随着PEG分子量的增大，共聚物的共聚度变小，反应程度变低。这些共 聚物具有室温左右的熔融性和良好的溶剂溶解性能，为其在生物材料领域的应用 提供了极大的便利。在37℃及湿度为82％下，共聚物的吸水率随PEG链段中重复 单元的EG链段的增大而变大(8．9～87．9％)。 3．在磷酸盐缓冲溶液(PBS)中，通过酯基键的水解，PEG—OLZ共聚物可释 放出药物0LZ。其中亲水性越大的共聚物，OLZ的释放速率则越快。测定了不同 0LZ的释放速率大于pH为6．8的释放速率。 4．比较0LZ和PEG-OLZ共聚物在大鼠胃液、小肠、盲肠内容物提取液中的 偶氮还原速率，发现在胃和小肠中的降解速率较小，这保证了偶氮共聚物可安全 通过胃和小肠，从而到达结肠部位。 在PEG-OLZ共聚物中，PEG链段分子量较大的聚合物的偶氮键在体外盲肠内 容物中降解速率较快，说明偶氮聚合物越亲水则越易于偶氮还原，但与小分子的 0LZ相比则较慢。这说明偶氮键的还原受空间位阻的影响，位阻小，降解速率快。 采用GPC检测了共聚物在PBS和体外盲肠内容物中降解前后的分子量改变情况， 发现在盲肠液中的降解程度较在PBS中的大，说明偶氮还原优于酯基水解。通过 HPLC测定了在降解液中的5-ASA的浓度大小。实验证明了PEG-OLZ共聚物在体 外盲肠内容物的作用下，32小时内可持续释放出活性药物5-ASA。 要代谢产物5一乙酰氨基水杨酸(ace．5．ASA)在生物样品中的浓度。设定流动相 为0．1M的乙酸一0．4％三乙胺缓冲溶液(pH4．3)：乙腈为89．5：10．5(v／v)，紫外 检测波长为254nm，由于活性药物5-ASA在血浆、尿液、粪便生物样品中干扰物 质太多且与活性药物5．ASA出峰位置相似，因此无法准确检测到生物样品中 5-ASA的含量，通常是将5-ASA转化成ace．5．ASA来测定。 PEG—OLZ共聚物经大鼠体内降解后，在血浆生物样品中未检测到5．ASA和 低检测值。OLZ和PEG—OLz共聚物口服8小时后在大鼠尿液生物样品中才开始检 测出ace一5-ASA。说13狙PEG—OLZ共聚物能安全通过胃和小肠，到达盲肠和结肠部 位后才释放出活性药物5-ASA。其中0Lz释放出的5．AsA在尿液和粪便中于最短 时间内达到最大浓度，而PEG400．OLZ共聚物则最慢，并且浓度较小，说明 PEG-OLZ共聚物在大鼠体内可以释放出治疗结肠炎的活性药物5．ASA，并且比 也可将此类共聚物作为其它药物的结肠靶向载体材料。 Ⅱ 关键字：5一氨基水杨酸，5一乙酰氨基水杨酸，5，5，一偶氮二水杨酸，聚乙二