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HPV感染亚型与宫颈病变研究进展 　　【摘要】高危型人乳头瘤病毒(HPV)的持续感染是诱发宫颈癌的主要因素，故对HPV进行有效的分型检测，明确其感染的亚型，对宫颈病变的早期诊治，进一步阻断其发展以及特异性疫苗的研制都具有重要的意义。 　　【关键词】人乳头瘤病毒 宫颈病变 分型检测 多重感染 疫苗 　　中图分类号：R737.33文献标识码：B文章编号：1005-0515（2011）12-077-02 　　宫颈病变是女性最常见的生殖系统疾患之一。狭义的宫颈病变指宫颈上皮内瘤变（cervical inteaepithelial neoplasia,CIN），它是与宫颈侵润癌密切相关的一组癌前病变，反映了宫颈癌发生发展的连续病理过程，包括不典型增生和原位癌。宫颈癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，发病率在女性恶性肿瘤中位居第2位。目前已明确宫颈癌的病因与持续的高危型HPV感染有关[1]，从CIN发展到宫颈癌的时间大约是10年，因此在此过程中对CIN的干预阻断是有效降低宫颈癌发病率的关键[2]；且针对性基因疫苗治疗是其治疗方向，故在宫颈病变的诊治过程中，明确HPV感染亚型有着重要的意义。本文将从HPV的分子生物学特性、分型检测现状、与宫颈病变的关系，多重感染以及疫苗的研究五个方面进行阐述。 　　1 HPV的分子生物学特性 　　HPV基因组为双链、环状、无包膜的小型DNA病毒[3]，共有8000个碱基对，基因组有9个开放解读枢(ORFs)，分为3个功能区，E1～E7为即早期基因转录区(E区)，L1、L2为晚期基因转录区(L区)和L1和E6之间为上游调控区(URR区，又称长控区LCR区)，调控病毒基因组的转录和复制。E6 ORF编码150个氨基酸的16～18kD小蛋白，主要是抑制P53蛋白功能。低危型HPV的E6蛋白不能与P53蛋白结合。HPV可呈游离形式存在，也可整合到宿主细胞中。HPV病毒基因组整合人类染色体后，早期转录区E6、E7基因的表达产物E6、E7原癌蛋白在细胞周期调控及凋亡调节中起重要作用，是宫颈癌发生的主要原因[4]。Arias等[5]发现，在绝大部分宫颈浸润癌中均存在着HPV与宿主基因组的整合，这种整合可使E2开放读码框架失活，由于E2是HPV中惟一具有抑制病毒复制转录的基因，其失活使E6与E7不受限制而能继续大量进行转录，从而使基因的微小突变可能得以逐步积累，???过长达10～20年的多步骤发展过程诱发宫颈癌。故HPV―DNA的整合状态是宫颈病变快速发展到宫颈癌的标志。 　　2 HPV分型检测现状 　　随着HPV感染与宫颈癌的病因关系逐渐被重视，HPV检测作为宫颈癌筛查的手段已被广泛接受，现在我们不仅能检测到HPV，而且还能对其进行分型。 　　HPV属于嗜上皮性病毒，在人和动物中分布广泛，目前已确定的HPV型别有120多种，其中至少40种型别常感染于肛门、生殖道粘膜。根据致病力的不同,HPV被分为高危型和低危型两种发现有15种型别(HPV-16，-18，-31，-33，-35，-39，-45，-51，-52，-56，-58，-59，-68，-73，和-82)与子宫颈癌或高度的宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithel ial neoplasia，CIN)有关，被称为高危型，一些型别(HPV-6，-11，-40，-42，-43，-44，-54，-61，-70)，可引起外生殖器湿疣或子宫颈上皮内低度病变，被分类为低危型[6]。 　　目前HPV分型检测技术主要基于聚合酶链反应、DNA核酸杂交以及基因芯片技术。聚合酶链反应虽然技术成本低，但不能高效的进行高通量的HPV分型检测；核酸杂交以及基因芯片的技术虽然具有高通量性、且灵敏度高、特异性好，并能对多重感染进行检测，但对实验室条件要求比较高，其试剂盒的费用也较高，不适宜临床推广，以及大规模流行病学筛查应用。如何研发出一种具有高通量、高灵敏度、高特异性、低成本、且适合临床检测以及进行大规模流行病学筛查的技术，是HPV分型检测进一步的发展方向。 　　3 HPV亚型与宫颈病变 　　1993年Ostor[7]发现不同程度的宫颈病变其临床结局不同，CIN1患者中57%可自然退变，32%的患者病变持续存在,进展为CIN3的风险为11%，只有1%的患者有可能进展为宫颈浸润癌；而在CIN3患者中，只有32%的患者病变可自然退变，56%的患者病变持续存在，有超过12%的患者其病变进展为宫颈浸润癌。目前认为不同程度的宫颈病变的结局不同除与患者的自身因素有关外，还与感染的HPV亚型有关[8]。国外有报道示[9]不同级别宫颈病变中常见基因型依次为(递减):CINI中HPVl6、18、39、35、51、52、56、66，CI NII中HPV35、58、16、18