二羟丙茶碱双层片研制与体外释药影响因素研究.docVIP

二羟丙茶碱双层片研制与体外释药影响因素研究 　　摘 要：目的：研制二羟丙茶碱双层片并考察其体外释药特征。方法：以湿法制粒技术制备双层片，采用紫外分光光度法，按照转篮法测定药物的体外释放度。结果：二羟丙茶碱双层片在900mL水中，转速为100r/min时有较好的释放度。结论：二羟丙茶碱双层片制备方法简单，在体外具有良好的缓释和速释特征。适宜的溶出介质和转速是体外释放度试验的关键。 　　关键词：二羟丙茶碱；双层片；体外释药 　　中图分类号：R944文献标识码：A文章编号：1673-2197（2009）02-0058-02 　　 　　二羟丙茶碱（diprophylline）为磷酸二酯酶的抑制药，常用于治疗支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿、心源性哮喘等，起缓解喘息症状作用。该药可松弛支气管平滑肌，增加心排出量，扩张肾小动脉，增加肾小球滤过率和肾血流量，抑制远端肾小管重吸收钠离子和氯离子，增加骨骼肌的收缩力［1］。《中国药典》（2005版）收载有两种制剂：二羟丙茶碱片、二羟丙茶碱注射液。考虑到普通片剂作用时间短、给药频繁，注射剂给药不方便等因素，因此本篇讨论将其制成具有长效作用的双层片，以达到减少给药次数的目的［2］。 　　 　　1 仪器与试药 　　 　　1.1 仪器 　　T-A型手电两用单冲压片机，购自山东医疗机械厂；ZRS-8智能溶出实验仪，购自天津大学无线电厂；UV762紫外／可见分光光度计，购自上海精密科学仪器有限公司；电热干燥箱（CS101－2A），购自中国重庆银河试验仪器有限公司；微孔滤膜，购自上海医院工业研究院高东药用净化器材厂。 　　1.2 药品与试剂 　　二羟丙茶碱，购自上海申兴制药厂；淀粉，购自湖北葡萄糖厂；低取代羟丙基纤维素（LHPC），购自上海第十一制药厂；羧甲基纤维素钠（CMCNa），购自上海赛璐珞厂；羟丙甲纤维素（HPMC），购自晋县化工一厂；硬脂酸镁，购自武汉染料厂；乙醇、盐酸、磷酸二氢钾均为分析纯。 　　 　　2 实验方法 　　 　　2.1 二羟丙茶碱双层片的处方 　　缓释层处方：二羟丙茶碱125g，HPMC 83g，75％乙醇适量，硬脂酸镁3.0g。 　　速释层处方：二羟丙茶碱75g、淀粉20g、LHPC 7.0g、CMCNa 7.0g混匀，10％淀粉浆适量，硬脂酸镁1.75g。 　　2.2 二羟丙茶碱双层片的制备 　　按缓释处方称取主药与辅料，过80目筛，以75％乙醇为润湿剂，过16目整粒，经45℃干燥2h，过20目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，得到缓释颗粒；按速释处方称取主药、淀粉、LHPC和CMCNa，过80目筛，以10％淀粉浆为粘合剂，过16目筛制粒，经45℃干燥2h，过20目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，得到速释颗粒。选择10mm冲模，将上述两种颗粒压制成双层片［3］。 　　2.3 二羟丙茶碱双层片体外释放度的测定 　　2.3.1 测定波长的选择 　　按处方比例分别称取二羟丙茶碱标准品和辅料，同等比例稀释，分别在UV762紫外／可见分光光度计的200~400nm波长范围内扫描，在273nm处有最大吸收，而此处辅料基本没有吸收，故选择273nm作为测定波长。 　　2.3.2 标准曲线的绘制 　　准确称取在105℃干燥至恒重的二羟丙茶碱25mg，置于100mL容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，准确量取该溶液1.0、2.0、3.0、4.0、5.0mL分别置于50mL容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，在273nm的波长处测定吸光度A，结果表明在5~25μg/L范围内二羟丙茶碱的浓度与A值线性关系良好。A=0.039c+0.025，r=0.999 9（n＝5）。 　　2.3.3 回收率试验 　　按照二羟丙茶碱双层片处方比例，准确称取在105℃干燥至恒重的二羟丙茶碱对照品0.2g和混合辅料，配制成主药浓度分别为完全溶出时的50％、80％、100％溶液，稀释后测定吸光度，代入标准曲线中计算浓度，平行操作5次，得二羟丙茶碱双层片的平均回收率为100.36％（n=5）。 　　2.3.4 二羟丙茶碱的体外释放度试验 　　依照《中国药典》体外释放度试验方法转篮法［4］，量取经脱气处理的水900mL，注入每个操作容器内，加温使溶剂温度保持在（37±0.5）℃，调整转速为100r/min，使其稳定。取二羟丙茶碱双层片6片，分别投入6个转篮内，将转篮降入容器中，立即开始计时。在0.5、1、2、4、6、8h时，分别取溶液5mL，（同时补加同温度、同体积水）滤过，精密量取续滤液3mL，置50mL容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，在273nm的波长处测定吸光度，代入上述线性方程中求得浓度c，通过下式计算不同时间的累积释放量［5］。 　　Qi%=［（900Ci+∑5Ci