《微生物与发酵工程》第3章 发酵机制及发酵动力学5节.ppt

第三章 发酵机制及发酵动力学 第五节 抗生素发酵机制 一、抗生素的发酵机制 （一）抗生素合成的一般过程 前体聚合 结构修饰 不同组分的装配 一、抗生素的发酵机制 （二）糖代谢产物为前体的合成途径 直接由葡萄糖合成次级代谢产物(链霉素) 由预苯酸合成芳香族次级代谢产物(氯霉素) 由磷酸戊糖合成次级代谢产物(核苷类抗生素) （三）与脂肪酸代谢有关合成途径 以脂肪酸为前体(红霉素) 以丙二酰CoA为前体(四环素) 一、抗生素的发酵机制 （四）与萜烯有关的合成途径(赤霉素) （五）与TCA环有关的合成途径(松蕈酸) （六）与氨基酸代谢有关合成途径 由一个氨基酸形成的次级代谢产物(环丝氨酸) 由二个氨基酸形成的次级代谢产物(青霉素) 由三个以上氨基酸缩合而成的次级产物(多肽类抗生素) 二、几种抗生素的生物合成 （一）β-内酰胺类抗生素（青霉素） β-内酰胺类抗生素是分子内含有β-内酰胺环的一类天然和半合成抗生素的总称。由于它们的毒性是已知抗生素中最低的，而且容易化学改造，产生一系列高效、广谱、抗耐药菌的半合成抗生素，因而受到人们的高度重视，成为目前品种最多，使用最广泛的一类抗生素。由于β-内酰胺类抗生素的多样性，目前可以毫不夸张的说，除了分支杆菌等极少数病原菌外， β-内酰胺类抗生素对其他所有细菌感染都能提供安全有效的治疗。 二、几种抗生素的生物合成 （一）β-内酰胺类抗生素（青霉素） 青霉素简介 青霉素是发现最早的β-内酰胺类抗生素，也是目前应用最普遍的β-内酰胺类抗生素。青霉素的抑菌机制在于作用于青霉素结合蛋白（penicillin- binding proteins，PBPs），抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解，而产生抗菌作用。由于青霉素的这种抑菌机制，所以它对静止的细菌无效。青霉素是一族抗生素的总称，不同的青霉素有不同的抑菌谱，其中半合成类多为广谱型抗生素。 二、几种抗生素的生物合成 （一）β-内酰胺类抗生素（青霉素） 青霉素的化学结构 从青霉素的化学结构可以看出，它由三部分组成，一部分是带酰基的侧链，另一部分是青霉素的母核，称为6-氨基青霉烷酸（6-amino-penicillanic acid, 简称6-APA）。 二、几种抗生素的生物合成 （一）β-内酰胺类抗生素（青霉素） 青霉素的生物合成过程 由前体合成、缩合反应、环化反应和侧链取代反应4个步骤构成。 二、几种抗生素的生物合成 （二）氨基环醇类抗生素（链霉素） 氨基环醇类抗生素（前称氨基糖苷类抗生素）是分子中含有一个环己醇配基，以糖苷键与氨基糖连接的抗生素。主要包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、新霉素等200余种天然抗生素，加上其半合成产物目前已达2000多种，主要由链霉菌和小单孢菌产生。氨基环醇类抗生素是广谱型抗生素，尤其对革兰氏阴性菌有效，但过量使用对脑神经有损害。这类抗生素的抑菌机制在于细菌核糖体30S亚基，其作用 二、几种抗生素的生物合成 涉及蛋白质合成过程的各个阶段：在始动阶段，抑制70S起始复合物的形成；在肽链延伸阶段，与30S亚基结合，引起对mRNA模板遗传密码的错译，合成无功能的蛋白质；在终止阶段，阻止核糖体与终止因子结合，使已合成的肽链不能释放，并阻止70S核糖体的解离。 此外，还可能通过抑制细胞膜蛋白质合成，影响细菌细胞膜屏障功能，因而药物更易于进入胞浆内而增强作用，最后膜结构破坏，导致细胞内成分外漏而死亡。氨基环醇类抗生素属于静止期杀菌剂。 二、几种抗生素的生物合成 （二）氨基环醇类抗生素（链霉素） 链霉素简介 链霉素是1943年美国 S.A.瓦克斯曼从链霉菌中分离得到的，是继青霉素后第二个生产并用于临床的抗生素。它的抗结核杆菌的特效作用，开创了结核病治疗的新纪元。 二、几种抗生素的生物合成 （二）氨基环醇类抗生素（链霉素） 链霉素的化学结构 链霉素是由链霉胍、链霉糖和N-甲基-L-氨基葡萄糖组成的三糖结构。 二、几种抗生素的生物合成 （二）氨基环醇类抗生素（链霉素） 链霉素的生物合成过程 由链霉胍的生物合成、链霉糖的生物合成、N-甲基-L-葡萄糖胺的生物合成和三者的缩合反应四步组成。 二、几种抗生素的生物合成 （三）大环内酯类抗生素（红霉素） 大环内酯类抗生素是以一个大环内酯环为母核，以糖苷键与1~3个糖配基连接的抗生素。有多烯型和非多烯型两种，通常所说的大环内酯类抗生素即指后者。非多烯型内酯环常为12、14、16或17元环，取代性高，自1950年来已发现100余种，如红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素等。抑菌谱为多数G+菌和部分G-菌，某些种类对螺旋体、支原体、衣原体、立克次氏体、大型病毒和原虫有效。大环内酯类抗生素抑菌 二、几种抗生素