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利尿剂临床应用新进展 　　中图分类号：R97 　　文献标识码：A 　　文章编号：1006―1533(2009)07―0293―04 　　 　　利尿剂从开始使用至今已有40多年的历史，目前仍广泛地用于临床。当今对利尿剂的临床评价已逐步走上循证医学轨道，以大量的临床试验、荟萃分析评价利尿剂的效果以及对疾病发展、预后的影响和不良反应。本文阐述利尿剂在临床常见疾病中应用的进展、利尿剂的不良反应和新型利尿剂的研究进展。 　　 　　1　利尿剂的分类和药理 　　 　　根据作用部位、作用机理和药效的不同，利尿剂分以下几类：碳酸酐酶抑制剂、袢利尿剂、噻嗪类利尿剂、保钾利尿剂和渗透性利尿剂。碳酸酐酶抑制剂主要作用于近曲小管，抑制H+的形成，使NaHCO3排泄增多而利尿。但是近曲小管各段对Na+重吸收有代偿性增强，因此碳酸酐酶抑制剂的利尿作用比较弱。此外，由于碱基的丢失，易造成代谢性酸中毒，故该类药物在临床中很少使用。袢利尿剂通过结合亨氏袢升支粗段的Na+-K+-2C1-共转运泵的Cl-结合部位，阻碍NaCl的重吸收而起到利尿作用。该药作用位点是Na+重吸收率最高(达20％～30％)的部位，因此随着药物剂量增加，尿钠排泄增多，利尿作用增强，达到最强效的利尿作用。噻嗪类利尿剂主要作用于远曲小管和集合管，通过阻断Na+-Cl-共转运体，阻碍NaCl的重吸收而产生利尿作用。同时Na+排泄增加造成Na+-K+交换增加，K+丢失增多，易引起低钾血症。远曲小管重吸收的Na+仅为5％。因此噻嗪类利尿剂的利尿作用是有限的，属中效利尿剂。保钾利尿剂主要通过两种机制发挥利尿作用：阿米洛利和氨苯蝶啶直接阻碍Na+和K+、H+的交换而起作用；此外，Na+和K+、H+的交换还能通过醛固酮的调节而发生，螺内酯通过阻断肾上腺皮质激素受体使醛固酮失去调节作用，从而间接发挥利尿作用。渗透性利尿剂以甘露醇为代表，它不被肾小管重吸收，维持管腔的高渗性，从而削弱近曲小管和升支粗段重吸收钠的能力而起到脱水利尿作用。 　　 　　2　利尿剂在心衰中的应用进展 　　 　　利尿剂应用于心衰治疗已有40多年的历史，是有效缓解急性发作症状的首选药物。但目前仍缺乏大规模、多中心、随机性J临床试验来指导用药、评价疗效及预后等，且利尿剂在心衰治疗中产生各种不良反应，已被越来越多的研究证实，对于这种情况不能忽视，因此，可以说利尿剂在心衰中的应用仍然是把“双刃剑”。在用药方式选择上，目前的有关研究认为静脉用药优于口服用药，静脉持续性滴注优于静脉快速推注。由于急性心衰患者常伴有胃肠道瘀血，口服用药疗效降低，因此首选静脉用药。来自急性充血性心衰国家登记薄(ADHERE)的数据显示，缓解充血症状是治疗的首要任务，最常用的方法是静脉注射利尿剂，但同时也发现与未使用利尿剂组相比，使用利尿剂组的住院时间更长，院内死亡率更高。多项研究证实静脉持续性滴注利尿剂的疗效优于静脉快速推注。Dormans等人对20例严重心衰患者(按纽约心脏协会NYHA分级，属Ⅲ～Ⅳ期)研究，2组分别使用250～2000mg呋塞米持续静脉滴注和等剂量药物静脉推注，结果发现持续静脉滴注组的尿量和排钠量明显高于静脉推注组。此外，该研究还发现，持续性静脉滴注不良反应更少。近期将Cochrane数据库收集的资料分析后也得出相似的结论。 　　从药物的选择和剂量这一角度来看，利尿剂目前很少单独使用，而常和血管紧张素转换酶抑制剂、B受体阻滞剂、地高辛等合用。对于无症状患者(NYHA分级Ｉ期)无需使用利尿剂；有症状的Ⅱ、Ⅲ期患者可使用噻嗪类利尿剂；对于症状严重的Ⅲ～Ⅳ期患者应选用袢利尿剂；对于肾功能不全患者(肌酐高于180umol/L)，噻嗪类药物利尿效果不佳，应改用双倍剂量的袢利尿剂；对于严重水肿的患者，可以合并使用噻嗪类和袢利尿剂，全面阻断重吸收部位从而增强利尿效果。 　　 　　3　利尿剂在高血压中应用的进展 　　 　　利尿剂是高血压治疗中最常用的药物之一，其降压机制还未完全阐明，目前认为主要通过减少血容量而产生降压作用。作为一线降压药，大量临床试验证明使用利尿剂可降低心血管事件死亡率和发病率，例如老年收缩期高血压方案(SHEP)试验发现使用利尿剂患者致命性和非致命性冠状动脉事件发生率降低27％，同时还发现可以降低心衰的发生率；医学研究理事会(MRC)开展的一项针对老年人的研究认为使用利尿剂后冠状动脉死亡率发生降低47％。抗高血压和降脂预防心脏病发作(ALLHAT)试验发现氯噻嗪使充血性心衰的发生降低49％，优于赖诺普利或氨氯地平，对收缩压的降幅也高于其他治疗。最常用作降压药的利尿剂有氢氯噻嗪、氯噻嗪、吲达帕胺等噻嗪类药物。袢利尿剂因为作用时间较短，每日需用药2～3次，不是理想的降压药。但托拉塞米(Torasemide)作为新