华法林在心血管疾病应用与监测.docVIP

华法林在心血管疾病应用与监测 　　1华法林药理作用 　　 　　华法林是一种双香豆素衍生物，通过干扰维生素K与2,3环氧化维生素K之间的转化循环而产生抗凝效应。维生素K是凝血因子II、VII、IX及X的辅因子，能促使其氨基末端谷氨酸羧基化转变成γ-羧基谷氨酸。羧基化的凝血因子II、VII、IX及X能结合到磷脂表面，从而加速血液凝固。γ-羧基化需要还原型维生素K（维生素KH2）的参与。双香豆素通过抑制维生素K环氧化物还原酶的活性从而阻断维生素KH2的生成，进而抑制维生素K依赖性凝血因子的γ-羧基化作用。此外，维生素K拮抗剂可以抑制抗凝蛋白C和S的羧基化。 　　 　　2药效学和药代动力学 　　 　　华法林口服生物利用度好，起效和作用时间可以预测，在健康个体，口服90min后浓度达到高峰。消旋体的华法林半衰期36~42h，在血浆中主要与白蛋白结合。胎儿血药浓度接近母体值，但人乳汁中未发现有华法林??在。 　　华法林几乎完全通过肝脏代谢清楚，代谢产物具有微弱的抗凝作用。主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量华法林以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。 　　 　　3华法林在心血管疾病的应用 　　 　　3.1静脉血栓栓塞的预防 　　在髋部手术和妇产科大手术后给予华法林，使凝血酶原时间（PT）INR维持在目标值2.0-3.0可以预防静脉血栓形成，而在此抗凝强度下的大出血的风险是适中的。Bern等研究发现，留置导管治疗的患者使用非常低剂量的华法林（1mg/d）即可预防锁骨下静脉血栓形成。但4个随机临床试验发现，大的矫形手术后使用低剂量的华法林并不能预防的静脉血栓形成。 　　3.2深静脉血栓和肺栓塞的治疗 　　Simioni等进行的病例对照研究表明，口服抗凝药治疗能有效地预防再发静脉血栓，使其危险性下降90%以上。口服抗凝治疗的最佳时期是由出血的危险性和再发静脉血栓栓塞的危险性决定的。口服抗凝治疗过程中大出血的年发生率大约3%，年死亡率为0.6%。静脉血栓栓塞的年再发率为12%，致死率大约5%-7%，而肺栓塞的死亡率可能更高。抗凝治疗终止后血栓是否再发主要取决于形成血栓的因素去除与否。中等强度的抗凝（INR2.0-3.0）和高强度的抗凝（INR3.0-4.5）同样有效，但前者出血发生率较低。口服抗凝治疗应该但≥3个月，而对于原因不明或由于不可逆因素引起者，以及复发性静脉血栓栓塞的患者疗程应≥6个月。 　　3.3心肌梗死后左室血栓的预防 　　40%的前壁心梗患者会发生内膜血栓，华法林抗凝治疗明显减少全身性血栓栓塞 和卒中的危险性，并且似乎比阿司匹林更有效，此患者应服用华法林至少3个月（INR2.0-3.0）， 3个月后复查超声心动图。 　　3.4瓣膜性心脏病 　　尽管没有随机临床试验评价，但一些观察性研究表明长期抗凝治疗对于减少二尖瓣疾病栓塞发生率的作用不容质疑。ACCP第七版指南建议：对于主动脉瓣膜病的病人和不存在栓塞、不明原因TIA或心房颤动的二尖瓣脱垂病人，不常规应用抗凝治疗；对于存在不明原因TIA的二尖瓣脱垂病人，可以长期口服阿司匹林治疗，剂量为50～162mg/天；对于风湿性二尖瓣瓣膜病合并心房颤动或合并栓塞病史的病人，有栓塞病史或已接受阿司匹林治疗再发TIA的二尖瓣脱垂病人以及合并栓塞的二尖瓣环钙化综合征病人，应长期口服抗凝药物治疗，INR目标值为2.0-3.0。 　　3.5人工心脏瓣膜术后 　　Mok等进行的随机临床试验显示，人工心脏瓣膜术后接受华法林治疗组血栓栓塞的发生率明显低于抗血小板治疗组（RR降低60%-79%）。所以，人工机械瓣置换术后的患者均应接受抗凝治疗。抗凝的强度要根据瓣膜的类型、位置和其它的栓塞危险因素来决定，使INR达到2.5或更高，必要时需与阿司匹林联合使用。在未接受抗栓治疗的患者中，置换生物瓣膜的前3个月内血栓栓塞的发生率较高，尤其是置换生物性二尖瓣的患者。所以二尖瓣生物瓣置换术后需使用华法林3个月，使INR达到2.5，而主动脉瓣置换术后可以选择华法林或阿司匹林。 　　3.6心房颤动 　　流行病学研究显示，房颤患者的中风风险明显增加，尤其在伴有其它危险因素时，这些危险因素包括：年龄≥75岁、高血压病、心力衰竭、中-重度左心室收缩功能受损和糖尿病。在非瓣膜病房颤的抗凝治疗方面，SPAF、BAATAF、SPINAF、AFASAK和CAFA等五个临床试验得出相似的结果：接受华法林治疗的患者缺血性脑卒中发生危险性降低了80%，而大出血和颅内出血的发生率没有增加。所以对于伴有危险因素的房颤患者，应接受华法林抗凝治疗，ACCP指南建议的最佳抗凝强度为INR2.0-3.0。日本的研究显示，INR在1.5-2.1即有明显的抗凝效果，而达2.2-3.5则出血