[生物学]TGF-beta smad信号通路的传导.pptVIP

TGF-β的分子结构和生物特性 TGF-β有三种同分异构体 TGF-β1 -----在肾脏的表达最多，分布于肾小球、肾小管，活性最强。 TGF-β2 -----只表达与肾小球旁器。 TGF-β3 -----分布于TGF-β1相似，但数量较少。 TGF-β的储存及激活 新合成的TGF-β以非共价键与潜活性相关蛋白（LAP）形成没有活性的休眠复合体，储存在血小板的α颗粒中。 在强酸、强碱、高温、纤溶酶、组织蛋白酶作用下，TGF-β脱去LAP而活化,与靶细胞膜上的受体结合，从而发挥生物效应。 TGF-β受体 几乎所有的组织细胞都有TGF-β受体。 目前已知的受体分三型，分别为：Ⅰ型（ TβR-Ⅰ ）、 Ⅱ型（ TβR- Ⅱ ）、 Ⅲ型（ TβR- Ⅲ ） 其中，Ⅰ型和Ⅱ型受体参与信号的转导，III型受体不直接参与信号转导。 Ⅰ型受体（ TβR-Ⅰ ） 具有细胞外区、跨膜区、胞浆内区。 分子结构：其结构为单次跨膜的丝苏氨酸蛋白激酶受体，具有丝苏氨酸蛋激酶活性。 特点：在I型受体的激酶结构域N端和细胞膜之间，存在一个高度保守的GS区，它是受体激酶活性作用区，可被II型受体磷酸化。 Ⅰ型受体结构示意图 Ⅱ型受体 Ⅱ型受体与Ⅰ型受体结构相似，但没有GS区。 可与TGF-β直接结合，在胞内羟基端有一个富含丝苏氨酸残基短尾。 II型受体结构示意图 只有在I型和II型受体在细胞膜共同表达的情况下，才能使细胞外信号转导至细胞内。 原因： 1、I型受体可以激活smads，但不能与TGF-β直接结合。 2、II型受体可以与TGF-β结合，但不能激活smads。 I型受体和II型受体共同将胞外信号转导至细胞内 示意图 Smads 蛋白 定义：是指参与TGF-β细胞内信号传导的，不同动物和人的相关蛋白统一命为SMAD信号蛋白。 作用：它是TGF-β受体作用的直接底物，是将配体与受体作用的信号由胞浆传导至细胞核的中介分子。 分类：目前有9种smads，可分为3类。 SMAD蛋白家族 受体调节型Smad蛋白（ R-smad ） 包括Smad2、Smad3. R-smad结构：包括N端的MH1区、C端的MH2区及两者之间的连接区（linker）。其中N端还有核酸定位样序列（NLS）基序；C端具有丝氨酸基序（SSXS）。 共同调节型SMAD蛋白（Co-smad） 目前在脊髓动物中只有smad4属于Co-smad。 结构：与R-smad基本相似，但缺乏丝氨酸基序。 功能：不能与受体结合，也不能被磷酸化，但是能稳定smad低聚体的结构，使smad复合物保持有效的转录活性。 抑制型SMAD蛋白（I-smad） 包括smad6、smad7； 功能：阻止受体对R-smad的磷酸化，从而阻断信号传导； 原因：I-smad与R-smad结构相似，更有效的结合Ⅰ型受体，从而阻止R-smad与Ⅰ型受体结合。 在TGF-β信号通路中，主要是smad7起作用。 TGF-β/smad信号通路在糖尿病肾病中的作用 1、 TGF-β/smad可促使肾小球系膜细胞基质的合成和沉积，进而加速肾小球硬化。 ①smad2、smad3可使Ⅰ型胶原、Ⅱ型胶原及合成增加； ②TGF-β1过度表达可导致肾小球系膜增生、基底膜增厚，出现肾小球硬化。 2、 TGF-β/smad信号通路与肾小球纤维化 ①高糖、晚期糖基化终产物（ACEs）通过 使该通路异常活化，促进肾小管上皮细胞间充质转化（EMT），使其转变为肌成纤维细胞，后者产生过多的细胞外基质，导致肾间质纤维化。 ②增加基质金属蛋白酶的表达，后者分解Ⅳ型胶原蛋白，破坏肾小管基底膜。 TGF-β/smad信号通路与肾细胞凋亡 TGF-β通过上调smad7介导足细胞凋亡，促进糖尿病肾病进展。 TGF-β/smad信号通路与风湿性疾病 TGF-β/smad信号通路系统性硬化 ①SSc胶原表达增加的具体机制目前不清楚，但是较多研究提示该通路在发生发展中有重要作用； ② SSc患者皮肤活检可见smad2、smad3表达增加，smad7表达下调。 TGF-β/smad与RA RA主要与TNF-α异常表达有关，TGF-β对TNF-α某些生物效应的有放大作用； 较多的研究显示TGF-β在RA患者表达增加，但是有关下游smad信号蛋白的研究较少。 TGF-β/smad与骨关节炎 对骨关节炎的发病具有双重调节作用 ①TGF-β过低，软骨的修复作用减弱，软骨容易被损伤及丢失； ② TGF-β过高，软骨易纤维化，容易使骨赘形成。 TGF-β/smad与脊柱关节病 目前大量研究均集中在TNF-α，但因为TGF-β与TNF-α、