人类疾病的生化与分子遗传学.ppt

镰状细胞贫血 Beta chain ?6 Glu ? Val A→T 镰状细胞贫血 Hb SHb S ：患者:血管堵塞危象， 引起不同部位异常反映，另有 严重溶血性贫血及脾肿大。 Hb AHb S ：携带者 Hb AHb A ：正常 轻度贫血 (二）地中海贫血 定义：由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白链合成速率降 低，造成α链和非α链合成不均衡，引起溶血性贫血。 (二）地中海贫血 α地中海贫血 β地中海贫血 1.α地中海贫血 100% ? ?/ ? ? ?A/?A Normal 75% ? ?/ ?－ ?A/?+ Silent Carrier ?－/ ?－ ?+/?+ 50% ? ?/－－ ?A/?0 Mild anemia 25% ?－/－－ ?+/?0 HbH disease 0 －－/－－ ?0/?0 Hemoglobin Barts Alpha protein Deletion Genotype Types α链完全不能合成者，称为 ?0 地贫 尚有部分α链合成者，称为 ?＋ 地贫 Hb Barts： HbH disease： Mild anemia： Silent Carrier： ?0/?0 有很高的氧亲和力，组织严重 缺养胎儿严重水肿，导致自发性流产 或出生后死于严重水肿 ?+/?0低色素小细胞溶血性贫血， 患者有黄疸和肝脾肿大。 ?A/?0 ?+/?+轻度小细胞贫血 ?A/?+正常血象，可无临床症状。 α地中海贫血的分子机制 缺失型 1）α+地贫： 左侧缺失：α2基因 右侧缺失：α2基因 3ˊ端和α1基因5ˊ 端构成融合基因 α地中海贫血的分子机制 缺失型 2) α0地贫： ①缺失α珠蛋白到α1基 因5ˊ端缺25kb ②只有ζ基因 缺17.4kb ③保留ζ和Ψζ基因，缺 17.5kb ④ 缺失α2基因和α1基 因5ˊ端缺5.2kb 非缺失型 中国人非缺失型HbH病 病因：α2基因的125位密码子CTG（亮）突 变CCG（脯),妨碍α1β 1二聚体的形 成，导致贫血。 α地中海贫血的分子机制 非缺失型α地贫 2. β地中海贫血 是β珠蛋白基因突变和部分缺失导致β链合成速率降低或缺如。 β链完全不能合成者，称为 ?0 地贫 尚有部分β链合成者，称为 ?＋ 地贫 1）重型β地中海贫血： β0/β0 和β0/β+ 2）轻型β地中海贫血： β0/βA 和β+/ βA 3）δβ地中海贫血： β链、δ链不能合成 病因：突变引起转录翻译障碍或转录产 物加工缺陷。 1）无功能mRNA突变型 ： 无义突变或移码突变导致合成无功能的mRNA。中国人中密码子41-42有（TCTT）缺失造成移码突变，提前终止β链的合成，造成贫血。 2）RNA加工障碍突变型：GT—AG突变，G（A） T形成不稳定mRNA 3) 转录调控区突变型：TATA框，位于转录起 始点上游30bp，对转录起调控作用。 4) RNA裂解信号突变型： 3ˊ侧翼序列中有一段保守 序列AATAAA,是核内裂解和加接polyA（100～200）的重要信号。在下游裂解去除10～15 个核苷酸后，才能进行多聚腺苷酸化。 若RNA裂解信号突变，引起转录的过度延长。 * * 第一节 血红蛋白病 第二节 血友病 第三节 胶原蛋白病 第四节 酶蛋白病 第九章 生化遗传学 研究遗传物质的性质，以及遗传物质对蛋白质（酶）的合成和对机体代谢调节的控制。 分子病是指蛋白质分子合成异常引起的疾病。 酶蛋白病是遗传性酶缺陷所引起的疾病。 生化遗传学 ( biochemical genetic ) (hemoglobinopathy) 定义：指由于珠蛋白分子结构或 合成数量异常所引起的疾病。 第一节 血红蛋白病 α链(α和ζ)由141个氨基酸残基组成，非α链(β, γ, δ和ε)由146个氨基酸残基组成。 一、正常血红蛋白的分子结构和发育演变 第一节 血红蛋白病 构成血红蛋白的珠蛋白肽链有 7 种：α、β、Gγ、Aγ、δ、ε、ζ。绝大多数血红蛋白由一对α链和一对非α链组成6类血红蛋白。 一、正常血红蛋白的分子结构和发育演变 第一节 血红蛋白病 一、正常血红蛋白的分子结构和发育演变 ?2?2 Hb A2 ?2?2 Hb A 成人 ?2G ?2 ?2A ?2 Hb F 胎儿 ?2G ?2 ?2A ?2 Hb Portland ?2 ?2