毒理学第七章 化学物致突变作用.pptVIP

四、突变的后果 (一) 生殖细胞突变 又分为 显性突变：遗传性疾病、生殖障碍、死亡 显性致死突变 使精子不能受精, 或合子在着床前死亡或着床后早期胚胎死亡。 四、突变的后果 (一) 生殖细胞突变 隐性突变：遗传性疾病或携带、生殖障碍、死亡。 隐性致死突变 需纯合子或半合子才能出现遗传疾病或死亡。 四、突变的后果 (一) 生殖细胞突变 非致死性突变: 显性遗传将造成下一代遗传病发生率增加或新病种出现; 隐性遗传则增加下一代基因库的遗传负荷。 致死性与非致死性突变所致后果,对人类健康的意义是不同的, 致死性突变将导致死胎,它影响后代的数量而非质量. 非致死性突变主要影响后代的质量。 四、突变的后果 (二) 体细胞突变 体细胞突变后果：肿瘤、衰老、动脉粥样硬化、致畸 突变在肿瘤发生过程中中心作用的重要证据是来自于癌基因和抑癌基因突变的分子生物学研究。 肿瘤发生涉及癌基因的活化和抑癌基因的失活。 肿瘤从本质上讲是基因病。原癌基因、癌基因、肿瘤抑制基因、凋亡调节基因以及DNA修复基因，如果发生异常改变，则可引起肿瘤的发生 第四节 机体对致突变作用的影响 机体保证遗传稳定性的机制：1)DNA执行高保真度的复制,对复制中的错误能及时纠正,即通过修复而达到高度保真; 2)机体已进化有多种机制修复DNA损伤,以保护亲代DNA链,使其免受化学毒物的作用而发生改变。 机体修复DNA损伤的机理可分为两大类: 损伤耐受机理和修复机理。 损伤耐受指DNA遗传可绕过那些阻止DNA复制的DNA损伤。 DNA修复分为直接修复和切除修复. 直接修复指引起DNA损伤的反应为可逆性的,如光修复。 切除修复指将损伤或不正确的碱基去除和替换,如核苷酸去除,它是负责较大范围损伤的修复。 一. DNA损伤的修复 1. 直接修复 直接修复存在多数生物体内，主要依赖酶作用，如光裂合酶和烷基转移酶。 光复活 主要是针对紫外线损伤产生的胸腺嘧啶二聚体的修复机理。 “适应性”反应 烷基转移酶将鸟嘌呤O6位甲基转给O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基化转移酶。这样,鸟嘌呤可恢复其正常的碱基配对特性。 PR 1、光复活（photo reactivation ） ----TT---- ----AA---- ----TT---- ----AA---- ----TT---- ----AA---- ----TT---- ----AA---- 复制前修复、不容易出错 400 nm 蓝光、PR 酶 (photo-reactivation enzyme) 光敏裂合酶（photolyase） 可见光激活 二聚体光修复的机制 一. DNA损伤的修复 2.切除修复 切除修复是负责较大范围损伤的修复机理,它是一多步骤修复过程,分为两种: 一是切除核苷酸修复,另一是切除碱基修复。 核苷酸切除修复 核苷酸切除是所有生物体内最常见的修复机理。它基本上可修复所有种类的DNA损伤,包括紫外线光产物、较大的DNA加合物、DNA链间交联等。 碱基切除修复 碱基切除修复的DNA糖基酶专一性强,每一种都特异地识别一种或少数几种异常碱基。 2. 切除修复 Exision—Repair 复制前进行 不易出错 内切核酸酶 （Endonucleases） 外切核酸酶 （Exonuclease） DNA pol Ligase 碱基切除修复 核苷酸切除修复 碱基切除修复 核苷酸切除修复 A B A B C A B C A B C A B 螺旋酶 Pol? 螺旋酶 连接酶 切 补 切 封 一. DNA损伤的修复 3.错配修复 可以识别并除去错配的碱基对,如G:T 和A:C. 象这样的碱基对可作为重组中间体,在复制时错误地出现或者通过碱基活性修饰如5-甲基胞嘧啶的脱氨作用而发生。 CH3 G A T C C T AG G T G A T C 5′ 3′ C T A G 3′ 5′ G T CH3 CH3 G A T C C T AG G T MutH MutS MutL 切口 CH3 G A T C C T AG G T 5′ 3′ CH3 G A T C 5′ 3′ C T A G 3′ 5′ T G DNA解链酶 核酸外切酶 SSB dNMPs CH3 G A T C C T AG G T 5′ 3′ DNA聚合酶 DNA