简介（2012年3月26）PPT课件.ppt

EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。 EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相关信号通路中关键因子的活性或细胞定位异常，均会引起肿瘤、糖尿病、免疫缺陷及心血管疾病的发生。 EGFR的作用机制 EGFR 在肿瘤细胞中 EGFR抑制剂 抗EGFR单克隆抗体： IMC-225、ABX-EGF等 EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI） （小分子, 作用于COOH- 端 ATP 结合部位） ZD1839 ( Iressa 易瑞沙) 阻断信号转导途径，抑制了EGFR磷酸化作用，而有抑制肿瘤细胞增殖的作用 具有抗血管生成和增加凋亡的作用 与放疗和化疗联合应用有协同作用。 参考文献 The Epidermal Growth Factor Receptor: A New Target for Anticancer Therapy.Curr Probl Cancer 2002.26:109-164. Targeted therapies for cancer – from tamoxifen to ge?tinib (‘Iressa’).Cancer 2004.4(1):411-416 * * * 2012.3.26 表皮生长因子受体(EGFR)是一种酪氨酸激酶受体(RTK)，位于第7号染色体，由28个外显子组成，编码1186个氨基酸，其糖蛋白分子量约170kDa。 EGFR的结构：170 kDa糖蛋白 细胞膜外部分：（NH2-端） 穿膜部分 细胞膜内部分：（COOH-端） TK Intracellular Domain Transmembrane Domain Extracellular Domain EGFR 结构 EGFR家族有 4个结构相似的受体分子: ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、 ErbB3(HER3)、ErbB4(HER4)，同属于受体酪氨酸激酶(RTKS)。 EGFR家族与癌症： Tyrosine kinase Cancer associations ErbB1(EGFR) 乳腺癌, 卵巢癌, 肺癌, 神经胶质瘤等 ErbB2(HER2) 乳腺癌, 卵巢癌, 胃癌, 肺癌, 结直肠癌等 ErbB3(HER3) 乳腺癌 ErbB4(HER4) 乳腺癌, 颗粒细胞瘤 EGFR的配体 表皮生长因子（EGF ） 转化生长因子α（TGFα） 双调蛋白（AR ） 上皮调节蛋白（Epiregulin） 肝素结合的表皮生长因子(HB-EGF ) BTC ( betacelluin) 表皮素(epiregulin，EPR) TK TK TK erbB1HER1 EGFR erbB2 HER2 erbB3 HER3 erbB4 HER4 No specific ligands - often acts as dimer partner Heregulins NRG2 NRG3 Heregulins β-cellulin EGF, TGFa , b Cellulin Amphiregulin, HB-EGF TK TK TK TK erbB1HER1 EGFR erbB2 HER2 neu erbB3 HER3 erbB4 HER4 EGFR Homo Dimerisation TK TK TK erbB1HER1 EGFR erbB2 HER2 neu erbB3 HER3 erbB4 HER4 Hetero Dimerisation 癌细胞 Gene Transcription G0 G1 Priming S G2 M Cell Cycle Growth Factors + 生长因子在细胞周期中的作用 Receptors TK EGFR在正常细胞中 TK ATP ATP Cell Proliferation Antiapoptosis Angiogenesis Gene Transcription Cell Cycle Progression + TK TK Survival(anti-apoptosis) PI3-K STAT3 AKT PTEN MEK Gene transcription MAPK Proliferation/maturation Chemotherapy /radiotherapyresistance Angiogenesis Metastasis pY pY RAS RAF SOS GRB2 pY G1 S M G2 实验肿瘤学中EGFR的作用 促进肿瘤细胞的体内外增殖 促进肿瘤新生血管的生成 促进肿瘤