典型有机物的毒理学机制课件.ppt

2. 典型致癌有机物与作用机理 （1）癌症起因学说 ： 启动子插入学说 点突变学说 病毒致癌学说 外界致癌化学物质致癌学说 致癌基因 癌症基本上已肯定是致癌基因引起的，致癌基因在正常细胞中都存在，但没有表达，是不活化的，因而又称它为原癌基因。 原癌基因必需活化之后，才能产生转化蛋白。关于原癌基因是如何被活化的，目前有两种学说：即启动子插入学说和点突变学说 1)启动子插入模式 该学说认为，人或其他脊椎动物中存在原癌基因，但无活性，不能转化为癌。反转录病毒的启动子有些象转位子，可在不同基因之间转来转去，一旦插人原癌基因适当位置，即可促使其表达而转化为癌症。 (2)点突变模式：癌症为人或脊椎动物中的原癌基因经活化造成的。或者说，致癌基因为原癌基因被致癌物质作用而改变形成的。 致癌物质作用于原癌基因的DNA上，引起了某一特殊的改变，变成了另一个基因(致癌基因)。 通常的情况下，这个基因产生于细胞分裂旺盛的组织，是不遗传的。而原癌基因是本身就存在的，是可遗传的。 一般致癌物质只引起原癌基因形成致癌基因，称为引发物质 但致癌基因的表达需要另一些化学物质来使其完成，这些物质本身不引起致癌基因的生成，但是使致癌基因表达出来，叫促成物质。 引发物质一般是亲电物质，与DNA发生反应，作用机制与基因诱变剂的作用相似；促成物质可以不跟DNA发生作用，引起细胞形态及功能上的改变，导致癌症。 在少数情况下，有一些物质兼有这两种作用（全致癌物）。这两类物质一般都叫做致癌物质。 （2）常见的致癌有机物 当前已知的致癌有机物质大致有如下种类： 多环芳烃 芳香胺化合物 烷化剂 卤代烃 肼的衍生物 很多化合物都要有一个代谢活化过程，才会导致生物活性。体内和体外的研究表明，最终致癌物通常都是一个能和DNA、RNA和蛋白质反应的亲电物质。 N—亚硝基化合物 三氮烯 黄曲霉毒素 偶氮化合物 有机金属化合物 (1)多环芳烃（PAHs） 石油、煤炭等燃料不完全燃烧和高温处理的产物之一 种类繁多（30000）、分布广泛、污染严重（大气、水、食品、香烟） 最典型的致癌有机物（2000，500，200） 疏水性、低水溶性、持久性、半挥发性、生物累积性、毒性 多环芳烃的结构 （1）具有稠环多苯结构的化合物如三亚苯，苯并芘，苯并蒽等 （2）成直线排列的PAHs：例如蒽、丁省、戊省等 特异性毒性机制作用 神经系统毒性 呼吸作用毒性 核苷酸及氨基酸的代谢毒性 内分泌系统毒性 免疫系统毒性 生殖毒性 遗传毒性 （1）神经系统毒性 ①抑制神经突触的传递 神经原与神经原之间，神经与肌肉或腺体之间以突触相接触，它们中间是有空隙，突触前膜释放神经传递物质，扩散到突触后膜上，使二者得以连接。神经传递物质多样，以乙酰胆碱为最重要。 突触前膜放出乙酰胆碱，扩散在突触空隙，到达突触后膜，突触后膜上有乙酰胆碱受体，乙酰胆碱与受体结合，激活受体，引起去极化，产生动作电位。而扩散出来的乙酰胆碱及受体上的乙酰胆碱也随即被乙酰胆碱酶所分解。 烟碱、巴丹等化合物占领乙酰胆碱的受体 有机磷及氨基甲酸酯抑制乙酰胆碱酯酶 狄氏剂、六六六、环戊二烯类杀虫剂引起轴突末端大量释放化学物质 有机磷酸酯及氨基甲酸酯使释放出来的化学物质积累在突触之间。 它们都阻断突触的传递，从而引起毒性。 ②抑制神经轴突的传导 神经冲动是沿着轴突传递至中央神经系统的，神经冲动的传递与神经细胞膜内外离子进出所引起的电位变化密切相关。 DDT、除虫菊酯、河豚毒等抑制神经细胞膜上的离子通道，从而造成对神经传导的抑制。 （2）呼吸作用毒性 呼吸过程为生物体通过氧化有机物质(如糖类、脂类和蛋白质物质)而取得能量的过程。 糖类物质先被糖解，再经过三羧酸循环，所产生的还原氢经呼吸链传递到氧，变成水和二氧化碳，还原氢传递的过程和氧化磷酸化过程相偶连，产生生物能够利用的 ATP。 化合物特异地抑制产生能量过程中的任何步骤都可以引起毒性。 ①抑制糖解 抑制糖解的毒剂不多，由于糖解过程被抑制，利用磷酸己糖旁路依然可以呼吸，所以一般对呼吸影响不大。这类化合物有锑化合物和砷化物等。 ②抑制三羧酸循环 三羧酸循环是蛋白质、脂肪、碳水化合物代谢所必经的共同过程，是产生能量过程的至关重要的步骤，它由一系列酶组成，对这些酶的抑制造成对生物的毒性。这类化合物有；氟乙酸、氟乙酰胺及其类似物，亚砷酸等。 ③抑制呼吸链 呼吸链同三羧酸循环一样重要，它由一系列酶、细胞色素、脂溶性苯醌等组成，对这些成分的抑制或反应，使呼吸链的电予传递阻断，从而抑制呼吸，这类化合物有HCN、鱼藤酮、放线菌素A、有机硫氰酸酯等。 ④氧化磷酸化解偶联剂 呼吸链不是单独起作用，而是和氧化磷酸化配合联结，当这种联系被破坏时，呼吸链