抗乙肝病毒药物合成技术PPT.ppt

成员：0943606何珊珊 0943609贾雨萌 0943620印颖哲 0943621王金焕 0943709 马 杰 抗乙肝病毒药物 目录 背景介绍 乙型病毒性肝炎：简称乙肝，是一种由乙型肝炎病毒（HBV）感染机体后所引起的疾病。乙型肝炎病毒是一种嗜肝病毒，主要存在于肝细胞内并损害肝细胞，引起肝细胞炎症、坏死、纤维化。 乙型肝炎感染呈世界性流行，不同地区HBV感染的流行强度差异很大，据世界性卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致肝肝衰竭、肝硬化和原发性肝癌（HCC）。 　　我国于2006年进行的乙型肝炎流行病毒调查结果表明，我国1-59人群乙肝表面抗原携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg携带率仅为0.96%，据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中有症状需要治疗的活动性乙型肝炎患者约为2000多万。 传播途径：血液传播、医源性传播、母婴传播、性传播。 乙型肝炎病毒（HBV） 可通过接种乙肝疫苗进行免疫预防 乙肝的治疗主要包括抗病毒、免疫调节、降酶保肝等治疗方法。 目前已获准用于临床的抗乙肝病毒药物主要包括两类，即干扰素和核苷类药物。此外，一些上市的免疫调节剂及中药也可以作为辅助方法用于乙肝治疗。 治疗 作用靶点是HBV聚合酶的逆转录酶，是后者的竞争性抑制剂。药物进入体内后首先磷酸化成三磷酸盐或二磷酸盐形式，他们在结构上与逆转录酶的自然底物dNTP具有极高的相似性，但往往缺乏dNTP3’-OH在结构与功能上对应的羟基。因此一旦被逆转录酶添加到延伸中的DNA链的3’端，后续的dNTP就无法与之形成磷酸二酯键而连接，因此常会将合成HBV DNA 负链的反应提前终止。即使具有功能上对应的羟基，其与下一个dNTP形成磷酸二酯键的速率非常低，从而对HBV基因组的附肢产生抑制作用而发挥抗HBV作用。 核苷类似物抗病毒机制 优点：作为治疗乙肝的主要化学药物，它对慢性乙肝治疗及预后具有显著疗效。与干扰素相比，核苷类药物口服比较方便，副作用比较小。 缺点：核苷类药物并不能彻底治愈患者，且服药时间长，易引起病毒耐药。 核苷类似物 合成路线 品牌名称：贺普丁     生 产 商：葛兰素史克      上市时间：1999年     产品热度：★★★☆☆ 作用机制：胞苷类似物，能抑制HIV 和HBV 的逆转录酶，在体内三磷酸化后才具有抗病毒活性，活化后的拉米夫定对DNA 聚合酶也具有抑制作用。     拉米夫定——宝刀未老，患者仍可信赖 产品特点：出道时间早，优点为作用较强，已进入医保，尤其适用于E-抗原阳性的病人，在我国上市时间最长，医生有相对成熟的经验；缺点为耐药发生率高。 销量：从2000年的1亿多元上升为2005年的5.5亿元 拆分方法： 拉米夫定合成思路 合成要点： ① 1, 3-氧硫杂环戊烷的合成 ② 羟基的保护 ③嘧啶环的合成 路线一：CN 1149571，1995 拉米夫定 优点:原料易得、用于工业化生产。 缺点：该路线是英国葛兰素于1995年在中国申请的专利，其专利保护大大限制了国内的工业化生产，且该路线存在着产品中水杨酸杂质残留的问题，不易达到药品要求。 1 2 3 4 5 路线二：徐凤杰，等.拉米夫定的合成.精细化工.2010，6 拉米夫定 优点：本工艺以双(三氯甲基)碳酸酯作为氯代试剂, 副产物为无毒的二氧化碳, 工艺更加绿色环保；避开了葛兰素专利关于氯代和水杨酸权力的要求；产品总收率30.9%,产品收率和质量有一定提高；操作简单, 产品损失少, 环保控制方面也有了较大改善, 产品更具竞争力, 有较好的工业化前景。 1 2 3 4 5 品牌名称：贺维力 生 产 商：葛兰素史克 上市时间：2005年 产品热度：★★★★☆ 作用机制：腺嘌呤核苷类似物，在细胞内可以被激酶磷酸化形成有活性的二磷酸盐。该活性代谢产物可与腺苷酸竞争性地掺入病毒DNA 链，作为DNA 链的终止物抑制DNA 聚合酶，终止DNA 链的合成，从而使病毒的复制受到抑制。阿德福韦酯是阿德福韦的前药，口服利用度高。 品 阿德福韦酯——性价比高，规范治 疗疗效好 产品特点：不仅具有良好的长期疗效和安全性，更拥有卓越的抗耐药的特点，缺点是起效较慢。 阿德福韦酯：逆合成分析： + + + + I II 路线一：CN 102180906 A 2011-09-14 阿德福韦酯 1 2 3 4 本发明通过对关键中间体PMEA的制备方法进行改革，先对6-位伯胺基进行保护，然后对9-位仲胺基进行烷基化，制得