优化心肌能量代谢-心血管疾病大全.PPT

心脏是如何将储存在脂肪酸和葡萄糖中的化学能转化为心肌纤维中肌动蛋白与肌球蛋白相互作用的机械能的？ 三羧酸循环（Krebs cycle） 三大营养素（糖、脂肪、蛋白质）最终代谢的通路 由乙酸CoA与草酰乙酸缩合成含三个羧基的柠檬酸，经一系列反应，再降解成草酰乙酸 循环中将质子传递给NAD+和FAD使之成为NADH+H+和FADH2，并产生CO2和一部分ATP。 NADHH和FADH2在呼吸链中被氧化磷酸化产生大量的ATP和H2O Krebs 1953年获得诺贝尔医学奖 心肌能量代谢过程 底物利用：游离脂肪酸（FFA）和葡萄糖在线粒体内转化为乙酰辅酶A并进入三羧酸循环 NADHH和FADH2在线粒体的呼吸链中进行氧化磷酸化产生ATP ATP的转运和利用 心肌能量代谢治疗 可能促进能量代谢的药物 极化液、1-6二磷酸果糖 左卡尼丁 辅酶Q10、细胞色素C、硫辛酸 磷酸肌酸 曲美他嗪（万爽力）、雷诺嗪 心肌能量代谢治疗-优化心肌能量代谢 缺血心肌的能量代谢 轻度缺血，心肌能量代谢无明显变化 中度缺血时，无氧糖酵解加速，FFA氧化增强，重度缺血时FFA及葡萄糖代谢均受抑制 FFA氧化增强会加重心肌缺氧，细胞内酸中毒并导致细胞凋亡 万爽力抑制FFA的β氧化 长链FFA必须经过β氧化才能生成乙酰CoA，例如16碳的FFA需7次β氧化才能最终生成8个乙酰CoA、7个NADH和FADH ?氧化的生化历程 万爽力作用机制 通过抑制3-酮酰辅酶A硫解酶（3KAT）活性，部分抑制游离脂肪酸氧化, 进而活化丙酮酸脱氢酶，促进葡萄糖氧化,使心脏代谢转向高效葡萄糖氧化，利用有限的氧产生更多ATP，这一能量底物改变使心脏ATP生产效率增加12% 心肌缺血治疗 降低氧耗 增加氧供 冠状动脉扩张(硝、钙) ?阻滞剂 溶栓治疗 PCI/CABG 血液动力学药物治疗心绞痛的局限性 血液动力学药物治疗心绞痛的机理仅着眼于扩张冠状动脉和降低心肌耗氧量 狭窄的冠状动脉进一步扩张的余地有限 心肌耗氧量的降低有一定限度，因为心脏必须维持足够的作功才能保证生命 代谢性药物：曲美他嗪通过调节心肌能源底物，优化心肌能量代谢，，改善心肌缺血及左室功能，缓解心绞痛。可与β受体阻滞剂等抗心肌缺血药物联用，常用剂量为60mg/d，分3次口服（Ⅱb，B） 万爽力治疗缺血性心肌病荟萃分析 研究数量: 9 患者数量: 453 随机安慰剂对照: 9 患者年龄:平均60 岁( 53～78 岁) 已确诊的缺血性心肌病 万爽力: 9～60 mg 随访期: 平均 460 天( 15～730天) 万爽力对心功能分级的作用 联合代谢治疗全面治疗心功能不全 2010年12月5日《心脏》（Heart）杂志在线发表一项万爽力的荟萃分析，结果证实万爽力不仅能改善缺血与非缺血心肌病的心功能，也能改善预后 心衰时心肌的能量代谢 心脏前后负荷增加，导致能量需求增加 心肌重构使单位重量的毛细血管减少，氧弥散距离加大，心肌细胞层面相对缺氧 心衰时ATP酶的活性下降20%-40%，能量利用发生障碍 肌酸转运体功能下降 Pcr水平可下降30%-40%，Pcr/ATP心脏能量储备指数明显下降 能量代谢底物利用向葡萄糖转化，即向胚胎型模式转化，是一种代偿机制 胰岛素抵抗、葡萄糖代谢也下降 万爽力 -独特的代谢作用机理 曲美他嗪将?FFA氧化代谢转向葡萄糖氧化代谢，以提高心肌细胞的能量代谢效率和作功，从而改善心功能心脏（改变底物利用的变化） 此外，心力衰竭时，肌细胞内?FFA浓度升高，导致心肌细胞线粒体内氧化磷酸化与电子传递过程解耦联，从而使心肌细胞有氧代谢效率降低、无效氧耗增加，加重心肌能量代谢障碍；而曲美他嗪可阻断FFA的这种解耦联作用，从而提高心力衰竭时心肌细胞的能量代谢效率，改善线粒体的氧化机能障碍 其他可能的机制 试验观察到万爽力明显改善胰岛素抵抗 与β受体阻断剂有协同作用 升高Pcr/ATP比值 降低心衰患者BNP及炎性细胞因子水平 慢性心衰治疗理念的进步 * * 万爽力延长至ST段压低1mm的时间 The Cochrane Collaboration, 2006 万爽力更佳 与安慰剂相比，万爽力不论单独使用或与传统抗心 绞痛药物联合使用，对稳定性心绞痛有很好的疗效 万爽力的治疗很少有患者因副作用而中止 Ciapponi A, et al. The Cochrane Collaboration: The Cochrane Library 2006, Issue 1 2005 Oct 19 (4): CD003614 荟萃分析结论 万爽力 降低稳定性心