药物化学(第七版)第五章PPT.ppt

二、NK1受体拮抗剂（NK1 receptor antagonists） 神经激肽（neurokinin，NK）家族包含P物质（substance P，SP）、神经激肽A和神经激肽B。SP是中枢神经系统最重要的神经递质之一，主要分布于中枢神经系统和胃肠道，具有多种生理活性。神经激肽受体可分为三种，即NK1受体、NK2受体、NK3受体。 SP兴奋NK1受体引起恶心、呕吐。NK1受体拮抗剂阻止SP与NK1受体结合而产生止吐作用，对化疗引起的急性呕吐作用与5-HT3受体拮抗剂相当，对延迟性呕吐则疗效更优。NK1受体拮抗剂还具有抗抑郁、抗焦虑等作用。 卡索匹坦 casopitant 贝非匹坦 befetupitant 奈妥匹坦 netupitant 马罗匹坦 maropitant 维替匹坦 vestipitant 质子泵抑制剂 质子泵即是H+/K+-ATP酶 H+/K+-ATP酶催化胃酸分泌的第三步,使氢离子和钾离子交换. 1970年瑞典H?ssle的研究人员在筛选抗病毒药物时，发现吡啶硫代乙酰胺（Pyridylthioactamide）具有抗胃酸分泌的作用。该化合物对肝脏的毒害很大。经过使毒性降低的结构改造，把具有毒性的硫代酰胺S=C-NH2 基团用硫醚置换，所得化合物 H-7767有抗胃酸分泌作用。其硫氧化衍生物替莫拉唑（Timoprazole）具有很强的抗胃酸分泌作用。然而毒理实验发现Timoprazole阻碍人体甲状腺对碘的摄取。在此基础上，进行了主、副药理作用分离的研究工作。发现在吡啶和苯并咪唑环上引人适当的取代基，可将其副作用除去 硫代乙酰胺 替莫拉唑 H-7767 第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs） 吡考拉唑 1977年合成的吡考拉唑（Picoprazole）已经没有阻碍碘摄取的副作用。药理研究证明：Timoprazole、Picoprazole等抑制 胃酸分泌的机制是直接抑制胃壁细胞H+/K+-ATP酶的作用，是一类新型的抗消化道溃疡药物。H+/K+-ATP酶分布胃壁细胞表层，具有排出氢离子、氯离子，重吸收钾离子的作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不断循环进行的，因此H+/K+-ATP酶又称为质子泵质子泵抑制剂，他直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+/K+-ATP酶，与兴奋胃酸分泌的途径无关，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。吡考拉唑的结构中含有芳酸酯结构，化学稳定性较差。进一步进行结构衍化。在吡啶环上引入3,5-二甲基和4-甲氧基，在苯并咪唑环上用甲氧基置换甲氧甲酰基后得到奥美拉唑（Omeprazole）其抗胃酸分泌活性比吡考拉唑强5～10倍，化学稳定性好，为第一个上市的质子泵抑制剂。 1. 奥美拉唑(Omeprazole): (R, S)-5-甲氧基- 2- (4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基亚磺酰基)- 1H-苯并咪唑 自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位 理化性质 1.性状: 白色或类白色结晶 易溶于DMF, 溶于甲醇, 难溶于水 2.酸碱性: 具弱碱性、弱酸性(国外有钠盐供药用) 3.稳定性: 对光、强酸、 水溶液均不稳定. 低温避光保存 作用机制(前药) 合成 SOCl2 NaOCH3/MeOH m-Cl-C6H4-COOOH 体内代谢 Omeprazole口服后在十二指肠吸收,可选择性聚集在胃壁细胞 的酸性环境中, 在壁细胞中可存留24小时,作用持久. 极低浓度也有药效. 体内代谢产物多: 在肝脏代谢后,产物经肾脏排泄 sulfenamide 临床用途 用于十二指肠溃疡 治愈率高, 速度快, 不良反应少. 制剂: 肠溶衣胶囊 不良反应 Omeprazole因与H+/K+-ATP酶形成二硫键,为共价结合, 产生的是不可逆的抑制 称为不可逆质子泵抑制剂 但是若长期抑制胃酸分泌,后诱发胃窦反馈机制,导致高胃泌素血症. 长期处于这种状态, 有可能在胃体中引起内分泌细胞的增生, 形成胃癌(有动物实验报道) 因此,在临床上不能长期连续服用. 2. 兰索拉唑(Lansorprazole): 吡啶环4-位: 三氟乙基氧基 临床用途 抑制胃酸分泌作用强于Omeprazole. 治疗效果类似. 不良反应相似, 不能长期连续服用. 奥美拉唑衍生物兰索拉唑（Lansoprazole）和泮托拉唑（Pantoprazole）比奥美拉唑更为优良。兰索拉唑与奥美拉唑有相似的抗酸分泌作用，但稳定性和口服生物利用度更好。体外试验表明清除幽门螺旋杆菌能力提高4倍，临床上能更快地缓解溃疡和返流症状，治愈率更高。泮托拉唑在疗效、稳定性和对壁细胞的选择性方面比兰索拉唑更优，而且它与细胞色素P450相互作用少，配伍应用面广。 2-[[[