16 02毛煜 毒代动力学在新药临床前安全性评价中的应用PPT.ppt

毒代动力学研究 Toxicokinetics ;Non-clinical safety evaluation;TGN1412 试药人注射新药后出现严重过敏反应;;Species different in ADME at toxicity dose;一、什么是毒代动力学？（概述） ;伴随（concomitant）毒代动力学;毒代动力学（Toxicokinetics）的定义;我国SFDA（国家食品药品监督管理局药品评审中心）有关毒代动力学的指导性文件;研 究 目 的;药物;Pharmacokinetics ~ Toxicokinetics;药物溶解性：由于毒代动力学研究时采用的高给药剂量所导致的给药问题，更严重的情况：动物体液或组织器官产生药物沉淀所导致的特殊毒性。 药物稳定性：高剂量所导致的药物稳定性的改变以及可能的降解等问题。 药物吸收：药物吸收在毒代动力学研究中的高剂量给药下可能出现药物在胃肠道的溶解度下降而影响药物的吸收。 首过效应或系统前清除：机体的系统前清除是酶依赖性的过程，因此，在高剂量下会出现饱和。;4.血浆蛋白结合率：药物与血浆蛋白的结合是可逆的，且有饱和性，因此，在毒性剂量下，药物的分布和组织通透性会受到影响，产生不同于药代剂量下的血浆浓度-药效相关性的情况。 代谢：由于代谢是依赖酶的反应，它与底物的浓度相关。因此，在毒性剂量下，药物的体内代谢途径和代谢活