6-芳酸及其酯类药物分析newPPT.pptVIP

(八) 薄层色谱法 (九) 高效液相色谱法 第三节 特殊杂质检查 (一) 阿司匹林（ASA）合成工艺： oC 取供试品0.5g 溶液应澄清 用45℃的碳酸钠试液10mL （二）检查 1、溶液的澄清度： （1）杂质来源：①原料②合成工艺中由副反应生成的醋酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯等。 限制无羧基的杂质 （3）检查方法： （2）检查原理：利用药物与杂质在溶解行为上的差异进行检查 2、游离水杨酸（SA）----特殊杂质 1）来源：①生产过程乙酰化不完全（未反应SA） ②贮存不当水解而产生的SA 2）检查原理：阿司匹林+硫酸铁铵 不反应 水杨酸+硫酸铁铵 紫堇色 与一定量水杨酸对照液生成的色泽比较，不得更深 3）限量规定 原料 0.1% 阿司匹林片 0.3% 阿司匹林肠溶片 1.5% 阿司匹林栓 3.0% 3、易炭化物 检查药物中遇硫酸易炭化或氧化而呈色的微量有机杂质 检查方法 比色法 4、对氨基水杨酸钠中特殊杂质-间氨基酚 溶解度法 离子对-HPLC法：分离有机离子-COOH、-SO3H 基团，选用带正电荷的有机铵盐；-NH2、-NH等阳离子，选用带负电荷烷基磺酸盐或烷基硫酸盐。缓冲盐调节溶液pH。 间氨基酚的检查 （溶血、有色醌类） 脱羧产物 原料反应不完全 杂质来源 检查原理 对氨基 水杨酸钠 不溶 间氨基酚 溶解 5、二氟尼柳中有关物质-TLC(正相），HPLC（反相） 6、甲酚那酸中特殊杂质-铜，原子吸收分光光度法 324.8nm的特征谱线；有关物质-HPLC法 7、氯贝丁酯中特殊杂质-对氯酚，气相色谱法（亦适用于酯类或其他挥发性杂质） 第四节 含量测定 （一）酸碱滴定法 1. 直接滴定法： 1）原理: 利用游离羧基的酸性，以标准碱滴定液直接滴定。 2）方法： 滴定液：NaOH(0.1mol/L) 溶剂：中性乙醇 指示液：酚酞 反应摩尔比 1：1 原理 产物为强碱弱酸盐 宜选酚酞为指示剂 +NaOH 中和乙酸 溶解阿司匹林 防止酯键水解 滴定度，每1 ml滴定液相当于被测组分的mg数，mg/ml 滴定液浓度，mol/L 被测物的摩尔质量，g/mol 1 mol样品消耗滴定液的摩尔数，常体现为反应摩尔比，即1∶n 浓度校正因子 供试品的质量（g） 供试品消耗滴定液的 体积（ml） 3）注意事项： A 采用中性乙醇做溶剂的目的： ①易于溶解样品 ②防止本品水解 B 滴定过程中不断振摇目的：防止局部碱度过大而促使其水解。 C 采用酚酞作指示剂：本品是弱酸，用强碱滴定时，化学计量点偏碱性，故选用在碱性区域变色的酚酞。 水杨酸检查用此法 * 第六章 芳酸及其酯类药物分析 醇羟基 酚羟基 醇 酚 羧酸 芳酸 酯 游离羧基 游离羧基 胺 芳胺 伯氨基 芳伯氨基 一、苯甲酸类 第一节 典型药物分类与理化性质 苯甲酸 （pKa 4.20） 苯甲酸钠 固体，一定的熔点 酸性，或者水解后酸性 3. 具苯环，有紫外吸收 4. 只有苯甲酸钠溶于水 5. FeCl3反应 6. IR 主要理化性质 二、水杨酸类 水杨酸（pKa2.98） 贝诺酯 对氨基水杨酸钠 阿司匹林（pKa3.49） 游离羧基 酯键 苯环 阿司匹林 阿司匹林 水解后才发生三氯化铁反应 水解后生成水杨酸杂质 pKa = 3.49 H 直接中和法 两步滴定法 结构与性质的关系 1、具芳环、羧基及其它取代基团。游离羧基，呈酸性，可成盐或酯，可用酸碱滴定法测定含量 2、pKa=3～6，酸性比盐酸、硫酸弱，比碳酸、苯酚强。 酸性：受苯环、羧基和取代基的影响 取代基为-X，-NO2，-OH时酸性比苯甲酸强 原因：吸电子效应，使羧基中-OH极性减弱，较易离解出质子，故酸性增强。 取代基为-CH3，-NH2， 酸性比苯甲酸弱 原因：斥电子效应，增加苯环电子云密度，增加-OH极性，不易离解出质子，使酸性降低。 （2）水解后可发生三氯化铁反应 （1）水解产物为水杨酸，有毒副作 用，需检测特殊杂质 3、有酯键，易水解（尤其碱性下更易） 4、含共轭体系，在一定波长处有UV吸收。 5、有红外吸收 对氨基水杨酸钠 对氨基水杨酸钠 酚羟基 芳伯氨基 苯环 水解后的铁三价离子反应 水解后的酸性，酸碱滴定 水解后的芳伯胺基反应 双苯环，UV，含量测定 易分解，多种杂质 氯贝丁酯 三、其他芳酸类 布洛芬 第二节 鉴别试验 （一）与铁盐反应 1、水杨酸