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肝损伤机制最新进展 慢性活动肝病是一种严重的进展性疾病，肝损伤伴随慢性肝脏疾病发展的全部过程。因此，能够有效的治疗肝损伤对有可能减少肝细胞破坏，延缓慢性肝病的发展具有重要的意义如下图。 肝损伤： 任何因素所至肝脏微循环障碍，肝细胞破坏，肝非实质细胞状态改变其细胞因子介导的复杂病理过程，伴随慢性肝病发展的全部过程，影响慢性肝病的进程和预后。本文将以下几个方面阐述肝损伤的发生机制。 一．自由基与肝损伤 肝细胞内含有丰富的线粒体和内质网，该两中细胞器内含有代谢酶系，单胺氧化酶系，黄嘌呤氧化还原酶系等。线粒体内膜上的氧化呼吸链系统是自由基的产生部位。机体通过物质代谢的电子传递过程和对外源性物质代谢产生自由基。正常情况下体内存在自由基清除系统如：超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽超氧化物酶（GSH-PX）,过氧化氢酶等，通常机体可产生的少量自由基不会引起肝损伤。但当自由基的产生超过机体清除能力时，即可引起肝损，主要通过（1）改变蛋白质立体结构。（2）直接损伤肝细胞生命必需基因。（3）消耗自由基清除剂。（4）启动肌体脂质过氧化反应，引起肝细胞损伤。 二．脂质过氧化与肝细胞损伤 肢质过氧化反应是体内不饱和脂肪酸在自由基和某些酶类作用下，所发生的一系列过氧化反应，正常状态下肝脏中含有大量GSH（谷光苷肽）等，限制过氧化程度。但在病理条件下大量自由基的产生，自由基的清除剂过度消耗后便启动脂质过氧化反应，其损伤肝细胞的机制如下： 三．花生四烯酸代谢与肝细胞损伤 花生四烯酸是体内三种必需不饱和脂肪酸之一，是细胞膜脂质的重要构成部分。肝脏是体内花生四烯酸代谢，灭活及清除的重要部位。其酸代谢物主要包括前列腺素（PG），血栓素（TX）和白三烯(LT)。其三种代谢产物在肝损伤中发挥不同的作用：（1）LT是介导急性肝损伤的重要促炎介质。（2）TXA2具有强烈的血管收缩和血小板聚集作用，在肝脏微循环障碍中发挥重要作用，同时有做为促炎介质介导肝损伤。（3）PG在多种因素致的肝损伤的过程中具有明显的抗损伤作用。概括自由基，花生四烯酸代谢产物，TNFa与肝损伤中的关系如图： ? 四．肝细胞钙超载与肝细胞损伤 1．钙的生理状态及其作用：肝细胞内液与外液Ca++浓度相差10000倍；肝细胞内相对于胞外基质呈负电荷；悬殊的电化学梯度是Ca++发挥第二信使作用所必需的条件。肝细胞内具有强有力的Ca++稳态调节机制，同时也使肝细胞处于永恒的危险警界。在肝细胞浆的细胞器中内质网和线粒体是肝细胞内最主要的钙库，线粒体在肝细胞内调节钙稳态中起主动的调节作用。 2．引起肝细胞内钙超载的因素如图： ? 3．钙超载引起肝细胞损伤机制如图： ? 五．缺血缺氧与肝细胞损伤 1．缺血缺氧性肝损伤：门脉高压征或上消化道出血使肝血流量明显减少，肝细胞缺氧，缺血，肝细胞膜，线粒体与溶酶体损伤，导致肝细胞损伤，如：肝硬变上消化道出血，Budd-Chiari syndrome.内毒血症等。 2．缺血缺氧肝损分期：根据缺血缺氧发生的时间和细胞状态的变化将缺血缺氧性肝损伤分为三个时期。 （1）缺血缺氧性肝损伤早期：肝细胞没有发生死亡，缺血时间短暂，没有超过6个小时。 （2）缺血缺氧性肝损伤中期：缺血缺氧发生6个小时后，枯否氏细胞活化，释放TNF a,IL-1和ROIs等进一步加重肝损伤，且TNFa具有局部及系统两方面的作用。 （3）缺血缺氧性肝损伤后期：中性粒细胞侵润是缺血缺氧肝损伤晚期的特点。 六．细胞因子与肝细胞损伤 1．细胞因子与肝细胞损伤关系如下图： 2．不同作用的细胞因子如下图： 七．Kupffer细胞与肝细胞损伤 1．Kupffer细胞功能如下图所示： 2．Kupffer细胞参与肝细胞损伤机制如下图： ? 总之，肝损伤是由多中因素，多种环节，多种细胞及多种细胞因子所致肝脏微循环障碍，肝细胞破坏，肝非实质细胞状态改变的复杂病理过程，伴随慢性肝病发展的全部过程。因此，能够有效的治疗肝损伤对有不可能减少肝细胞破坏，延缓慢性肝病的发展具有重要意义其示图如下： ? 参考文献： 1 胡大荣，王宇明主编。传染病学新进展。内毒素所致肝损伤机理及其防治研究进展。北京：科学技术文献出版社，1995：41-67 2 Steven NL,and John JL.Role of cytokine-producing cells in reperfusion injury to the liver. Seminars in Liver Disease. 1999; 19(2): 171-188 3 Scott L. Friedman. Cytokines and Fibrogenesis.Seminars in Liver Disease.1999;19(2):141-156 4 王宝恩。肝星状细胞与肝纤维化。中华肝脏病杂