合成路线的设计的技巧.docVIP

第二十章 合成路线设计技巧 第一节 逆向合成法常用术语： 一、合成子与合成等效剂： 合成子是指逆向合成法中拆开目标分子所得到的各个组成结构单元。例如： 拆开的两部分称为合成子。在合成中，形式上作为碳负离子使用的结构单元称为电子供给体合成子，简称d-合成子，例如C2H5-,形式上作为碳正离子使用的结构单元称为电子接受体合成子，简称a-合成子。 合成等效剂是指能够起合成子作用的试剂。例如，合成子的合成等效剂是C2H5MgX，C2H5Li等一类试剂。 二、逆向官能团变换 所谓逆向官能团变换就是在不改变目标分子基本骨架的前提下变换官能团的性质或位置的方法。一般包括下面三种变换。 逆向官能团互变简称FGI，例如： 它仅是官能团种类的变换，而位置没有变化。 逆向官能团添加简称FGA，例如： 3、逆向官能团除去简称FGR，例如： 逆向切断技巧 优先考虑骨架的形成 有机化合物是由骨架和官能团两部分组成的，在合成过程中，总存在着骨架和官能团的变化，一般有四种可能： ①骨架和官能团都无变化，仅变化官能团的位置。 ②骨架不变而官能团变化 ③骨架变而官能团不变 ④骨架、官能团都变 这四种变化对于复杂有机化合物的合成来讲最重要的是骨架由小到大的变化。解决这类问题首先要正确的分析、思考目标分子的骨架是由哪些碎片（即合成子）通过碳－碳成键或碳－杂原子常见而一步一步连接起来的。如果不优先考虑骨架的形成，那么连接在它上面的官能团也就没有归宿。 但是，考虑骨架的形成却又不能脱离官能团。因为反应是发生在官能团上，或由于官能团的影响所产生的活性部位.因此，要发生碳－碳成键反应，碎片中必须要有成键反应所要求存在的官能团。例如： 二、碳－杂键先切断 和杂原子连在一起的键，往往不如碳和碳之间的键稳定，并且，在合成时此键也容易生成。因此，在和陈一个复杂分子的时候，键碳－杂原子键的形成放在最后几步完成是比较有利的。一方面避免这个键受到早期一些反应的侵袭；另一方面又可以选择在温和法反应条件来连接，避免在后期反应中伤害已引进的官能团。合成方向后期形成的键，在分析时就应该先行切断。例如： 三、目标分子活性部位切断，例如： 四、添加辅助基团后切断 有些化合物结构上没有明显的官能团指路，或没有明显可切断的键。这种情况下，可以在分子的适当位置添加某个官能团，以便于找到逆向变换的位置及相应的合成子。但同时应考虑到这个添加的官能团在正向合成时易于被除去。例如： 在例(2)分子中无明显的官能团利用，在环己基上添加一个双键可帮助切断。例如： 五、回推到适当阶段再切断 有些分子可以直接切断，但有些贩子却不可直接却断，或经切断后得到的合成子再正向合成时没有合适的方法连接起来。此时，应将目标分子回推到某一替代的目标分子再行切断。经过逆向官能团互换、逆向连接将目标分子回推倒某一替代的目标分子是常用的方法。例如： 六、利用分子的对称性 有些目标分子具有对称面或对称中心，利用分子的对称性可以使分子结构中的相同部分同时接到分子骨架上，从而使合成问题得到简化。例如： 合成： 七、常见几种类型化合物的逆向切断技巧 α－氰醇或α－羟基酸 α－羟基酸可由α－氰醇水解得到，α－氰醇可由醛、酮与氰化氢加成得到。 例如： 合成： α－二醇 ①对称的α－二醇 对称的α－二醇可利用酮的双分子还原得到。 ②不对称的α－二醇 不对称的α－二醇可回推到烯烃后再切断 α，β－不饱和羰基化合物或β－羟基羰基化合物 α，β－不饱和羰基化合物可由β－羟基羰基化合物脱水得到，β－羟基羰基化合物可用醇醛缩合反应来制备。 例如： 4、1，3－二羰基化合物 克莱森缩合是制备1，3－二羰基化合物的重要反应，故常进行下述切断。 例如： 5、1，4－二羰基化合物 1，4－二羰基化合物可由α－卤代酮或α－卤代酸酯与含α－活泼氢的羰基化合物(乙酰乙酸乙酯)作用而得： 例如： 但若含α－活泼氢的羰基化合物为普通的醛、酮，得到的是α，β－环氧化合物，如： 所以需要先将环己酮转变为它的烯胺而达到目的。 合成： 6、1，5－二羰基化合物 含有活泼氢的化合物与α，β－不饱和化合物发生麦克尔加成反应是合成1，5－二羰基化合物的重要反应，故1，5－二羰基化合物常用下述切断法： 例如： 7、1，6－二羰基化合物 6－二羰基化合物可由环己烯或其衍生物氧化而得，故常作下述逆推： 第三节 导向基的应用 对于一个有机分子，在进行化学反应时，反应发生的难易及位置一般是由它本身所连有的官能团决定。在有机合成中，为了使某一反应按人为设计的路线来完成，常在该反应发生之前，在反应物分子上引入一个控制单元，通俗地讲就是引入一个被称为导向基的基团，用此基团来引导该反应按需要进行。一个好的导向基还应具有“召之即来，挥之即去”的功能。就是说，需要时很容易地将它引入，任务完成后