乙肝肝衰竭三重打击课件.ppt

主要内容 肝衰竭发生机制之三重打击 1、免疫损伤 2、缺血缺氧 3、内毒素血症 三重打击与肝衰竭治疗策略 肝衰竭病程时相分期 “三重打击”主要内容 3.1 The First Blow Immunologic Injury （1） 免疫损伤机制 （2） 肝细胞死亡的方式 （3）抗原递呈相关的变化 树突状细胞（DCs）： 在HBV相关的慢加急性肝衰竭（ ACHBLF）时，血循环中的树突状细胞（DC）富集到肝脏，并被激活； 肝内浆细胞样DC s （pDCs）衍生的IFN-a与产生IL12、IL10有关； 循环pDCs产生IFN-a的能力下降，程度与病情严重性有关。 （4） T、NK、NKT细胞的变化 T细胞： 首先，抗原特异性的CTL介导HBV感染肝细胞凋亡 然后，在数小时内抗原非特异性淋巴细胞和中性粒细胞扩增聚集形成炎性灶 最后，CTL分泌IFN-γ，激活肝内巨噬细胞并导致迟发性超敏反应，从而造成肝脏进一步的损伤。 T、NK、NKT细胞 NK细胞和NKT细胞 CTL细胞、NK细胞和NKT细胞表面表达FasL，激活后可以释放Fas、TRAIL和IFN-γ（正调节Fas、TRAIL的释放），导致死亡受体介导的肝细胞凋亡 在清除病毒感染肝细胞或癌细胞过程中，由CTL细胞、NK细胞和NKT细胞造成的、Fas介导的凋亡起主要作用。 （5） 肝细胞的相关变化 PD-1/PD-L 在调节免疫，抑制潜在的有害或过度激活的 T 细胞中起重要作用。 PD-1/PD-L与肝衰竭 近期研究发现，急性肝衰竭患者的外周血HBV特异性CD8+ T 细胞表达PD-1的强度相对降低。提示PD-1/PD-L抑制系统的崩溃，可能诱发肝衰竭。 （6） 体液免疫方面 关于自身抗体： 研究发现：发生HBV相关的急性肝衰竭时，患者血液中自身抗体的检出率明显增加。 表2a 病毒性急性肝衰竭自身抗体检出率高 表3 上述样本的自身免疫性诊断评分情况 TNF - α 高水平的TNF-α既可以诱导肝细胞凋亡，也可以导致肝细胞坏死，是造成肝细胞损伤的主要因子。 TNF-α主要由TNFR1 介导诱发肝细胞凋亡并引发肝功能衰竭 。 血中TNF-α水平明显升高，肝细胞TNF-α受体1(TNFR1) 过度表达，均与肝衰竭患者的死亡风险直接相关。 IFN - γ、IL - 6 等 IFN － γ： 是一种重要的免疫调节性细胞因子，由NK细胞和活化的T 淋巴细胞生产，具有诱导MHC I类抗原和MHC II 类抗原的表达、刺激TNF - α产生的重要作用。 IL －6： 临床研究证实，血清IL－6 水平与肝细胞坏死程度相关，肝细胞坏死区IL－6 表达增强。IL－6可反映重型肝炎的损伤程度。 （8） 肝衰免疫状态的动态变化 对ACLF单核细胞免疫功能进行动态观察，发现： 早期ACLF 的单核细胞释放以TNF- α、IL- 6 增高为主，而晚期ACLF单核细胞炎症因子分泌功能下降，抗炎因子IL- 10 分泌增强。 ACLF 晚期HLA- DR 表达低于ACLF早期，后者又低于慢性肝炎及肝硬化患者。 ACLF 早晚期及肝硬化患者单核细胞内毒素受体TLR- 4 表达均高于健康对照组。 肝衰竭免疫状态的动态变化 ACLF 早期以炎症反应为主；在向晚期进展的过程中，出现抗炎反应明显增强的现象。 ACLF 出现的单核细胞失活化状态与内毒素的不断刺激有关。 ACLF的HLA- DR 表达下调、分泌功能下降，同时内毒素受体TLR- 4 表达增加，提示ACLF的免疫抑制状态以及对内毒素血症的“易感性”。 肝衰竭免疫动态变化的临床依据 问题!!! HBV感染者如何启动免疫损伤? 病毒变异? 免疫失控? 触发因子存在? 量变到质变? 如何预警? 3.2 The Second Blow Ischemia and Hypoxia 缺血缺氧损伤概述 缺血缺氧以及再灌流损伤的机制基本明确，也为一多因素、多环节过程。 例如： ◆ 缺血缺氧以及再灌流损伤诱导的大量的线粒体途经凋亡等； ◆ 局部代谢废物、门脉血毒素等直接造成的细胞损伤与坏死等； ◆ 氧自由基、炎症因子等造成的细胞损伤与坏死，以及通过死亡受体途经的凋亡等； （3） 缺血再灌注损伤在肝衰竭中的重要作用 小鼠肝脏缺血再灌注损伤（IR）严重性与细胞信号抑制因子的表达的关系： 考察了TNF、IL-1β、IL-6、IFN-γ、 SOCS1、SOCS3等因子。 （TNF、IL-1β、IL-6和IFNγ通过JAK-S