迟兆富（癫痫治疗失败的原因）课件.ppt

建立良好的医患关系，提高医护服务质量,改善服务态度,加深病人对医护的信任和遵医程度,以提高病人遵医行为。 正确指导合理使用AEDs，权衡药物治疗的利益和危险性, 充分考虑其经济能力,合理使用AEDs。 建立服务监督机制，对于儿童、老年、远离医院或知识缺乏的病人,委托家属及社区医务人员对病人进行指导监督。 广泛开展癫痫病防治的宣传教育，提高患者到专科医院就医的意识,减少因治疗方法不妥造成的不遵医行为,提高治愈率。 建立社区癫痫病防治网络,改善社区医疗服务水平。 社区能方便患者就医并保持跟踪随访,及时讲解治疗过程中出现的新问题,理解支持患者,使癫痫患者增强自信心,建立有利于患者维持治疗的外围环境,真正帮助患者实现治疗的最佳目标,以达到控制发作,提高生活质量的目的。 * * 代谢组学研究层次放在立项依据中是否合适？ 抗癫痫药物耐受性的机制 药理学耐受主要有两种类型，即药物代谢动力学性（代谢性）耐受和药效学性（功能性）耐受，药代动力学性耐受比较容易解释，因为诱导产生了抗癫痫药物代谢相关酶，增加了抗癫痫药物的代谢易于通过增加药物剂量加以克服。然而不管是第一代、第二代还是第三代抗癫痫药物，长期治疗以后疗效的丢失主要是由于功能性耐受，后者较药物代谢动力学性耐受复杂得多。功能性耐受可以使抗癫痫药物的活性完全丢失，并且造成与其它抗癫痫药物之间的交叉耐受。 抗癫痫药物耐受性的机制 抗癫痫药物的药效性（或称功能性）耐受通常被解释为“中枢适应”（即：在抗癫痫药物长期治疗中产生了分子靶水平的适应性改变）。多数针对功能性耐受的研究,常使用BZDs或者巴比妥类。BZDs是通过调节GABAA受体氯离子通道复合体上BZD识别位点来增强GABA能抑制作用。有确凿的证据证实“功能性脱耦联”的假说，即长期接触药物以后引起变构作用。另外许多实验还证实存在BZD结合位点的下调，虽然其亲和力保持不变。 抗癫痫药物耐受性的机制 长期服用PB可以同时减少GABA和BZD的结合位点。这些改变可能涉及多种因素，包括编码亚单位的基因表达到改变，亚单位蛋白质合成或装配成受体的改变，受体的膜易位，受体翻转的改变或者受体磷酸化的改变。 抗癫痫药物耐受性的机制 除了通过GABAA受体复合体而影响GABA能传递以外，多种抗癫痫药物还参与GABA的合成、释放、再摄取或者降解。例如，VGB通过不可逆的抑制GABA转氨酶（GABA-T）而抑制GABA降解，因而增加了包括人类在内的多个种系动物脑内、脑脊液内、血浆内GABA的含量。通过监测血浆中GABA的水平可以间接地反映脑内GABA-T抑制剂（如VGB）的治疗反应。另外，GBP被证实可以促进啮齿类动物GABA的回收和释放。 抗癫痫药物耐受性的机制 与BZDs相似，巴比妥类药物如PB发挥药理学活性至少部分是通过作用于GABAA受体选择性调节位点，增强GABA能作用起效的。而通过GBP的资料提示我们，长期暴露于此类抗癫痫药物可以导致离子通道敏感性的下降，这可以解释我们在实验动物和临床研究中所观察到的功能性耐受现象（见前）。 癫痫耐药的三大学说 转运体假说:该假说认为，当抗癫痫药经血液通过血脑屏障进入脑细胞途中受到位于血管内皮细胞和神经细胞膜上多药耐药转运体蛋白的阻拦，耐药蛋白不仅能阻止抗癫痫药物进入，而且还能通过能量依赖泵作用将进入细胞内的药物重新泵到细胞外，减少靶点中药物游离浓度，导致耐药性产生。抗癫痫药物化学结构各异，作用方式不同，但都与耐药基因作用底物相似，因而多药转运体能调控这类药物的分布。 这种假说受到下列研究的支持： ①在分离细胞系统中，药物转运体能够转运部分抗癫痫药物，调节脑实质内抗癫痫药物的浓度； ②敲除特定药物转运体基因的大鼠体内有抗癫痫药物的集聚； ③卡马西平及苯妥英钠能诱导体外培养的，在正常情况下并不表达的星形细胞中MDR的表达; ④在不同类型的癫痫患者、化学诱导的癫痫动物模型、听源性癫痫鼠脑组织中多药转运体表达分子都上调,并对不同的抗癫痫药物有转运作用 ：P糖蛋白主要是对苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、非氨脂、拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯，多药耐药相关蛋白主要是对苯妥英、卡马西平、苯巴比妥有主动转运作用。而两者都对左乙拉西坦无作用。 但是转运体假说并不能完全解释耐药性癫痫的发生，因为: ①多药耐药现象并不存在于所有耐药性癫痫中，针对多药耐药基因表达异常开发的药物，如丙磺舒等也仅取得了部分疗效； ②并非所有抗癫痫药物都是多药转运体合适底物，非转运体合适底物的药物治疗耐药性癫痫也并不是