多吉美治疗肝癌和肾癌（学习资料）课件.ppt

多吉美（索拉非尼）治疗原发性肝细胞肝癌的研究进展 多吉美: HCC—研究背景 肝癌的流行病学：原发性肝癌(PHC)是临床上常见的恶性肿瘤。目前，全球发病率呈上升趋势，占居恶性肿瘤的第5位，每年近50万新病人。高发于非洲东南部、地中海沿岸、东南亚和我国。 PHC中的90%为肝细胞性肝癌(HCC)。患者的中位年龄40～60岁,男：女=4：1。 多吉美: HCC—研究背景 肝癌的临床特点：由于起病隐袭、往往具有病毒性肝炎和肝硬变基础，进展迅速，因此早期诊断率低，大多数患者在确诊时已经达到中晚期，仅10%-15%具有根治性手术的机会。不能手术的晚期HCC预后很差,自症状发作后单纯支持治疗的MST仅3～4个月左右。 多吉美: HCC—研究背景 对于不能手术的晚期HCC，药物治疗是其主要治疗方式。然而，迄今系统化疗仍然没有高效的化疗药物或方案，单药的客观缓解率大多＜10%，仅有姑息效果，且缺乏相关的大规模Ⅲ期临床试验的数据以供参考。 阿霉素是传统的用于肝癌治疗的药物，但是客观缓解率仅为10%～15%，且不能延长患者生存期。 可是，原发性肝癌是高血供的富血管肿瘤，已经证明VEGF在肝癌的进展和血管生成中发挥了重要的作用。 多吉美: HCC—研究背景 多吉美的作用机制与肝癌： 实验研究发现Raf/MEK/ERK 信号传导通路在肝癌细胞的生存和增殖中发挥了重要的作用； 肿瘤ERK在93%的原发性肝癌患者和53%的肝硬化患者中呈激活状态和过表达； 多吉美在Raf激酶水平抑制Raf/MEK/ERK信号转导途径，同时抑制VEGFR 和 PDGFR,可以双通路抑制肿瘤细胞新生血管的生成。 多吉美（索拉非尼）治疗日本HCC的Ⅰ期临床研究 HCC I期临床研究：研究目的与入选标准 主要目的 索拉非尼在HCC患者体内的药代动力学； 次要目的 索拉非尼在HCC患者体内的安全性与耐受性。 研究人群 不能切除和标准治疗无法治愈； 既往未接受系统化疗； Child-Pugh分级为A或B级； 年龄≥18岁 ECOG 体力状态评分为 0或1； 预期寿命 ≥ 12周； 造血系统、肝脏以及肾脏功能系统。 HCC I期临床研究:疗效数据 HCC I期临床研究:有效治疗HCC的证据 HCC I期临床研究: 结论 种族间无显著药代动力学差异； Child?Pugh A 级和 B级间无显著药代动力学差异； 200?mg bid 和400?mg bid 在HCC患者体内耐受性均良好； 临床疗效的证据(SDs, 1例经证实为PR)。 多吉美（索拉非尼）治疗HCC的Ⅱ期临床研究 Abou-alfa GK, et. JCO,2006, 24(26):4293-4300 HCCⅡ期临床试验：设计与目的 设计： 国际、多中心、非对照的Ⅱ期临床试验； 参加的中心来自保加利亚, 法国, 意大利, 以色列和美国 目的： 评估Sorafenib治疗晚期难治性肝癌患者的有效性、安全性、 药代动力学（PK）和药效动力学（PD）。 HCCⅡ期临床试验：入组标准 入组标准： 不能手术的 HCC患者,没有进行过系统化疗； ECOG评分为0或1级； Child-Pugh肝功能分级：A级或B级； 血清学检查显示存在HBV或HCV感染，或甲胎蛋白浓度异常。 HCCⅡ期临床试验 ：病例情况 2002 年8月至2003年6月,共入组147例，137例可以评价； 其中，男性97例（71%），女性40例（29%）；年龄28～86岁 (平均69岁)； 肝功能分级Child-Pugh A 98例（72%）,Child-Pugh B 38例（28%），不明1例（1%）； 肝炎病史：Hepatitis B 有23例（17 %），Hepatitis C 有66例（48%）； TNM 分期：II 期 4例（3 %），IIIA/IIIB期 42 例（31%），IV 期91例（66 %）； AFP 阳性104例（76 %），阴性 33例（ 24 %）。 HCCⅡ期临床试验 ：治疗 接受： Sorafenib 400mg po Bid × 4 weeks 为1个周期, 根据WHO标准，每2个周期进行评价; 同时，测定血浆Sorafenib水平，部分病例还采用免疫组化法检测pERK和血细胞RNA表达法进行双标记分析； 平均服药时期为3.4个月(0 ～7.4个月), 平均周期为4个(1～9个),72% 的病例(92/128)接受≤6个周期； 132例中断服药, 79例是因为疾病进展，27例是因为药物不良反应，11例因为死亡；有12例直到2004年5月16日仍然服药。 HCCⅡ期临床试验:有效性数据 HCCⅡ期临床试验:有效性数据 HCCⅡ期临床试验:有效性数据 HCCⅡ期临床试验:有效性数据 按照