人类疾病分子遗传学 血红蛋白病.ppt

人类疾病的分子遗传学 --- 血红蛋白病 本章内容提示 分子病(molecular disease) 血红蛋白病(hemoglobinpathy) 血红蛋白类型(HbF, HbA2 ,HbA)及发育变化 遗传控制:类α链 (排列、定位) 类β链 (排列、定位) 异常血红蛋白病及分子基础 地中海贫血: α地贫(基因型,临床症状,分子基础) β地贫(基因型,临床症状,分子基础) 血红蛋白病Hemoglobinopathy: 由于珠蛋白分子结构异常或合成量异常所引起的疾病。 是常见的遗传病之一,从分子结构到发病机理研究 的均较清楚,是研究人类分子病的最好模型。 原因: 1)红细胞取材方便,来源丰富 2)血红蛋白浓度高,不需纯化 3)网织红细胞含有α、β珠蛋白mRNA,便于克隆其cDNA 4)血红蛋白异常引起的疾病种类很多 人类疾病的分子遗传学 ─血红蛋白病 第一节 血红蛋白概述 第二节?? 血红蛋白基因 第三节 Hb病的类型和分子基础 第一节 血红蛋白概述 ----Hb的组成、结构及类型 正常Hb的组成 是一种结合蛋白: 血红素 ＋ 珠蛋白 (Heme) (globin) 每个Hb单体是由 一条珠蛋白肽链 和一个血红素组成的。 ４个Hb单体 → 一个球形四聚体 三级结构 第二节 血红蛋白基因 ?珠蛋白基因簇 二、Hb发育演变与遗传控制 ⑴ 胚胎早期先合成?和?→Hb GowerⅠ( ? 2 ? 2 ) 同时或稍后合成?和?→Hb GowerⅡ (? 2 ?2 ) Hb Portland (? 2 ? 2 ) ⑵ 12周时?和?逐渐消失,? 链迅速增加, ?开始合成,HbF为主( ? 2 ? 2 )。 ⑶ 妊娠末期和出生不久, ? 链迅速降低, ?链迅速增加,HbA为主( ? 2 ? 2 )。 珠蛋白基因表达特点 发育阶段特异性 5’──3’顺次表达、关闭 合成场所特异性 卵黄囊、胎肝、骨髓 表达数量协调性 类α、类β链维持1:1的比例 总之,珠蛋白基因的表达具有时空特异性、精确的协调性 血红蛋白病分类 异常Hb病: 基因突变导致珠蛋白结构改变 例如:镰状细胞贫血 地中海贫血: 基因突变导致珠蛋白肽链合成缺乏 或合成量异常 如α、β地贫 3、终止密码突变终止密码→编码氨基酸的密码,导致肽链异常延长。例: Hb Constant Spring ? 142 α地中海贫血 每条16号染色体上有两个αGene──缺失程度不同,α链合成部分或完全受到抑制,导致不同类型的地贫。 若一条染色体上缺失一个α基因(／α－)为α+地贫,α链合成减少。 若一条染色体上两个α基因均缺失( ／－－)为α0地贫,α链不能合成。 α地贫的分子基础 依α基因缺陷程度分为: Gene缺失型(缺失1～４个α基因) 非Gene缺失型(点突变):无义突变、移码突变、终止密码突变、剪接突变等 结果 1 生成无功能或稳定性降低的mRNA 无义突变 移码突变 终止密码突变 起始密码突变 2 RNA加工突变 3 产生不稳定Hb β地中海贫血 β珠蛋白Gene 突变或缺失→β珠蛋白链合成速 率下 降→溶血性贫血 β0 地贫:β链完全不能合成 β+ 地贫:β链可部分合成 请注意:下次课我们将学习 异常血红蛋白病的分子基础 ──珠蛋白基因突变 ? 主要类型: (1)单个碱基置换 (2)移码突变 (3)密码子的缺失和插入 (4)融合基因 一)单个碱基的替代(占90﹪)