化学制药工艺学第8章 塞来克西生产工艺原理.ppt

Contents Contents Contents Contents 2、工艺过程 氩气保护下，将对甲基苯乙酮溶于甲醇中并加入25%的甲醇钠甲醇溶液。将混合物搅拌5分钟，加入三氟乙酸乙酯。回流24 h后，将混合物冷至室温并浓缩。加入100ml的10%的盐酸并将混合物用乙酸乙酯萃取四次，萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得棕色油状物，收率94%。产物无须进一步纯化，可直接投入下一步反应。 3、反应条件及影响因素 1）为何反应中用甲醇钠？ 2）反应的配料比？ （二）塞来克西（8-1）的制备 1、工艺原理 2、工艺过程 等摩尔的8-3和8-4混合后，加入乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚和等摩尔的4M盐酸，将混合物加热回流3h。HPLC检测反应终点。冷却，减压浓缩，滴加水使产物结晶析出。过滤，用60%乙醇和水洗涤滤饼，低温真空干燥，即得。收率为76.4%，含量（HPLC）99.1%。异构体含量为0.57%。 3、反应条件及影响因素 1）从反应物结构特征，分析上述缩合反应的区域选择性？ 2）塞来克西异构体产生的途径分析？ 异构体产生的途径分析： 概述 1 合成路线及其选择 2 生产工艺原理及其过程 3 原辅材料的制备、综合利用与三废处理 4 第四节 原辅材料的制备、综合利用与三废处理 一、三氟乙酸乙酯（8-6）的制备 1、工艺原理 三氟乙酸与过量的无水乙醇在浓硫酸催化下酯化，生成三氟乙酸乙酯（8-6） 讨论：三氟乙酸和乙酸分别与乙醇在同样条件下成酯，哪个更容易？ 2、工艺过程 将三氟乙酸冷却，在搅拌下加入无水乙醇，反应放热。待放热停止后，慢慢加入浓硫酸催化。加热回流0.5h后进行分馏，收集62-64度馏分。得到三氟乙酸乙酯。收率94%。 3、反应条件及影响因素 1）如何提高酯化反应的收率？ 2）浓硫酸催化作用的历程？ 二、综合利用 1、甲苯的回收套用 2、甲醇、乙醇和甲基叔丁基醚的回收套用 三、“三废”处理 塞来克西生产过程中生成的氯化氢气体可用水及碱液吸收，酸碱等废水经常规的碱、酸中和处理。 课后练习题 是Ⅱ型环氧化酶(COX-2)抑制剂。非甾体抗炎药，用于缓解骨关节炎症状。 根据它的生产方法，完成它的工艺路线？ ? 197g4-甲硫基苯甲酮溶于700mL甲醇和350mL二氯甲烷中，在30min内加入881gMMPP，在室温搅拌3h。过滤，滤液用2L饱和碳酸氢钠水溶液和1L饱和食盐水洗。水溶液再用2L二氯甲烷萃取，萃取液和有机层合并，干燥，浓缩，得240g白色固体的4-甲磺酰基苯甲酮。??? 174g4-甲磺酰基苯甲酮溶于2.5L氯仿，在－5℃下，加入20mg三氯化铝，再加入40mL溴在300mL氯仿中的溶液。反应后，加入1.5L水，分去氯仿，水层用1L乙酸乙酯萃取。萃取液合并，干燥，浓缩。粗品用50/50的乙酸乙酯/己烷重结晶，得210g白色固体的2-溴-1-(4-甲磺酰基苯基)乙酮。?????在20℃，27.4g苯乙酸和60g2-溴-1-(4-甲磺酰基苯基)乙酮溶于630mL乙腈，再缓慢加入30.8mL三乙胺。在室温搅拌20min后，用冰浴冷却。缓慢加入60.1mLDBU，搅拌20min至反应完全。用1mol/L盐酸酸化(颜色从深棕色变为黄色)，然后加入2.4L冰水混合物，搅拌少许。过滤析出的沉淀，少量水洗，得到64g湿的粗品。将其溶于750mL二氯甲烷，加入300g硅胶。浓缩至略干，剩余物装入硅胶柱的顶部，用10%乙酸乙酯/二氯甲烷层析。展开液浓缩后，得36.6g产物。收率58%。 * 第八章 塞来克西的生产工艺原理 概述 1 合成路线及其选择 2 生产工艺原理及其过程 3 原辅材料的制备、综合利用与三废处理 4 第一节 概 述 塞来克西 1999年1月在美国首次上市的第一个Ⅱ型环氧化酶(COX-2)选择性抑制剂。临床上用来治疗骨关节炎和类风湿性关节炎等炎症性疾病。 环氧酶(COX)的2个异构体COX-1和COX-2催化人体前列腺素的合成。COX-1是正常的细胞组成蛋白，在正常组织中表达，维持体内前列腺素的生理功能，包括胃肠粘膜的保护功能。 COX-2是炎症时COX的诱导形式，主要在炎症细胞中表达，产生介导炎症和疼痛的前列腺素。NSAIDs对炎症的有效治疗作用源于其对COX-2的抑制。而胃肠道穿孔、溃疡、出血等不良反应则归于对COX-1的抑制。 概述 1 合成路线及其选择 2 生产工艺原理及其过程 3 原辅材料的制备、综合利用与三废处理 4 第二节 合成路线及其选择 追溯求原法 讨论：反应的产物是否唯一？分析原因。 一、8-3的合成分析 讨论：如何评价8-3的两条合成路径？ 反应中可能的副产物有哪些？ 二、8-1的合成分析（反应溶剂的影响） （一）乙醇为环合溶剂 1、中性条件 rt 24h 46