化学制药工艺学第8章 塞来克西生产工艺原理.ppt

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化学制药工艺学第8章 塞来克西生产工艺原理

Contents Contents Contents Contents 2、工艺过程 氩气保护下,将对甲基苯乙酮溶于甲醇中并加入25%的甲醇钠甲醇溶液。将混合物搅拌5分钟,加入三氟乙酸乙酯。回流24 h后,将混合物冷至室温并浓缩。加入100ml的10%的盐酸并将混合物用乙酸乙酯萃取四次,萃取液用无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩,得棕色油状物,收率94%。产物无须进一步纯化,可直接投入下一步反应。 3、反应条件及影响因素 1)为何反应中用甲醇钠? 2)反应的配料比? (二)塞来克西(8-1)的制备 1、工艺原理 2、工艺过程 等摩尔的8-3和8-4混合后,加入乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚和等摩尔的4M盐酸,将混合物加热回流3h。HPLC检测反应终点。冷却,减压浓缩,滴加水使产物结晶析出。过滤,用60%乙醇和水洗涤滤饼,低温真空干燥,即得。收率为76.4%,含量(HPLC)99.1%。异构体含量为0.57%。 3、反应条件及影响因素 1)从反应物结构特征,分析上述缩合反应的区域选择性? 2)塞来克西异构体产生的途径分析? 异构体产生的途径分析: 概述 1 合成路线及其选择 2 生产工艺原理及其过程 3 原辅材料的制备、综合利用与三废处理 4 第四节 原辅材料的制备、综合利用与三废处理 一、三氟乙酸乙酯(8-6)的制备 1、工艺原理 三氟乙酸与过量的无水乙醇在浓硫酸催化下酯化,生成三氟乙酸乙酯(8-6) 讨论:三氟乙酸和乙酸分别与乙醇在同样条件下成酯,哪个更容易? 2、工艺过程 将三氟乙酸冷却,在搅拌下加入无水乙醇,反应放热。待放热停止后,慢慢加入浓硫酸催化。加热回流0.5h后进行分馏,收集62-64度馏分。得到三氟乙酸乙酯。收率94%。 3、反应条件及影响因素 1)如何提高酯化反应的收率? 2)浓硫酸催化作用的历程? 二、综合利用 1、甲苯的回收套用 2、甲醇、乙醇和甲基叔丁基醚的回收套用 三、“三废”处理 塞来克西生产过程中生成的氯化氢气体可用水及碱液吸收,酸碱等废水经常规的碱、酸中和处理。 课后练习题 是Ⅱ型环氧化酶(COX-2)抑制剂。非甾体抗炎药,用于缓解骨关节炎症状。 根据它的生产方法,完成它的工艺路线? ? 197g4-甲硫基苯甲酮溶于700mL甲醇和350mL二氯甲烷中,在30min内加入881gMMPP,在室温搅拌3h。过滤,滤液用2L饱和碳酸氢钠水溶液和1L饱和食盐水洗。水溶液再用2L二氯甲烷萃取,萃取液和有机层合并,干燥,浓缩,得240g白色固体的4-甲磺酰基苯甲酮。 ??? 174g4-甲磺酰基苯甲酮溶于2.5L氯仿,在-5℃下,加入20mg三氯化铝,再加入40mL溴在300mL氯仿中的溶液。反应后,加入1.5L水,分去氯仿,水层用1L乙酸乙酯萃取。萃取液合并,干燥,浓缩。粗品用50/50的乙酸乙酯/己烷重结晶,得210g白色固体的2-溴-1-(4-甲磺酰基苯基)乙酮。 ?????在20℃,27.4g苯乙酸和60g2-溴-1-(4-甲磺酰基苯基)乙酮溶于630mL乙腈,再缓慢加入30.8mL三乙胺。在室温搅拌20min后,用冰浴冷却。缓慢加入60.1mLDBU,搅拌20min至反应完全。用1mol/L盐酸酸化(颜色从深棕色变为黄色),然后加入2.4L冰水混合物,搅拌少许。过滤析出的沉淀,少量水洗,得到64g湿的粗品。将其溶于750mL二氯甲烷,加入300g硅胶。浓缩至略干,剩余物装入硅胶柱的顶部,用10%乙酸乙酯/二氯甲烷层析。展开液浓缩后,得36.6g产物。收率58%。 * 第八章 塞来克西的生产工艺原理 概述 1 合成路线及其选择 2 生产工艺原理及其过程 3 原辅材料的制备、综合利用与三废处理 4 第一节 概 述 塞来克西 1999年1月在美国首次上市的第一个Ⅱ型环氧化酶(COX-2)选择性抑制剂。临床上用来治疗骨关节炎和类风湿性关节炎等炎症性疾病。 环氧酶(COX)的2个异构体COX-1和COX-2催化人体前列腺素的合成。COX-1是正常的细胞组成蛋白,在正常组织中表达,维持体内前列腺素的生理功能,包括胃肠粘膜的保护功能。 COX-2是炎症时COX的诱导形式,主要在炎症细胞中表达,产生介导炎症和疼痛的前列腺素。NSAIDs对炎症的有效治疗作用源于其对COX-2的抑制。而胃肠道穿孔、溃疡、出血等不良反应则归于对COX-1的抑制。 概述 1 合成路线及其选择 2 生产工艺原理及其过程 3 原辅材料的制备、综合利用与三废处理 4 第二节 合成路线及其选择 追溯求原法 讨论:反应的产物是否唯一?分析原因。 一、8-3的合成分析 讨论:如何评价8-3的两条合成路径? 反应中可能的副产物有哪些? 二、8-1的合成分析(反应溶剂的影响) (一)乙醇为环合溶剂 1、中性条件 rt 24h 46

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