醛固酮与肾损伤贾汝汉课件.pptVIP

醛固酮与肾损伤 武汉大学人民医院 贾汝汉 醛固酮的合成及作用方式 醛固酮致肾损伤机制 拮抗醛固酮治疗肾损伤的进展 醛固酮合成示意图 醛固酮合成前体是胆固醇 醛固酮合成由CYP11B1和CYP11B2 基因所决定，但CYP11B2编码醛固酮的最终合成，是醛固酮合成的标志基因 除了肾上腺皮质球状带，多种组织和脏器， 如肾脏、心脏、大脑、脉管系统等都能产生醛固酮 醛固酮的肾上腺外局部合成以旁分泌和自分泌形式发挥作用 醛固酮合成的影响因素 AngⅡ是最强的激活醛固酮合成的物质 血钾升高、5-羟色胺、内皮素也可以刺激醛固酮的合成 多巴胺 、心房利钠肽 、肾上腺髓质素、内源性一氧化氮可以抑制醛固酮的分泌 醛固酮效应机制 醛固酮致肾损伤的研究 1955年，Conn等报道1例肾上腺皮质腺瘤患者，临床表现为高血压、低钾血症、蛋白尿，此病被命名为Conn综合征。由于患者存在显著高血压，蛋白尿的意义未受到重视 Conn JW. J Lab Clin Med. 1955 Jan;45(1):3-17. 1964年Conn总结了145例Conn综合征病例，其中85%患者出现大量蛋白尿，当时认为低血钾是肾脏损害的原因，对肾脏损害的机制、醛固酮的作用未作进一步的研究 MINICK MC, CONN JW. Metabolism. 1964 Aug;13:681-5 多种动物模型证实醛固酮参与了肾损伤 5/6肾切除动物模型 假手术组、残余肾模型组、依那普利和氯沙坦联合治疗组、联合治疗后灌注醛固酮组 残余肾模型组大鼠存在高醛固酮血症、肾上腺肥大、高血压、蛋白尿、肾小球硬化 依那普利联合氯沙坦可降低高血压，减少蛋白尿和肾小球硬化，同时也降低血浆醛固酮水平 在依那普利和氯沙坦治疗的基础上给予外源性醛固酮则重新出现高醛固酮血症、高血压、蛋白尿和肾小球硬化 Greene EL, Kren S, Hostetter TH. J Clin Invest, 1996,98:1063-8 自发性高血压大鼠模型 卒中倾向自发性高血压大鼠早期可发生并迅速进展为持续性严重高血压、以血栓性微血管病为特征的肾小球和血管损伤 在中风倾向的自发性高血压大鼠模型首先使用赖诺普利(lisinopril)阻断RAAS，然后灌注醛固酮，大鼠会出现血栓性微血管病、肾小管缺血、蛋白尿 Keidar S, Hayek T, Kaplan M, et al. J Cardiovasc Pharmacol, 2003,41:955-63.. L-NAME模型大鼠 硝基-L-精氨酸甲基酯(L-NAME)是NO合成抑制剂 人体被注射L-NAME后，血液中醛固酮明显升高 Muldowney JA 3rd, Davis SN, Vaughan DE, et al. Hypertension, 2004,44:739-45. 用1%盐水喂养的雄性大鼠给予血管紧张素II 、L-NAME后，可观察到大鼠血压升高、两侧心室的心肌细胞都发生严重坏死，肾和心血管纤维蛋白样坏死以及蛋白尿 这些大鼠行肾上腺切除术或应用选择性醛固酮受体拮抗剂可减轻其心脏和肾脏的损伤，而对上述切除肾上腺的大白鼠注射醛固酮又可加重其心脏和肾脏的损伤 Rocha R, Stier CT Jr, Kifor I, et al. Endocrinology, 2000,141:3871-8. 输尿管梗阻动物模型 输尿管梗阻动物模型给予醛固酮拮抗剂皮下注射1-2周，2周后，醛固酮拮抗剂组与对照组相比肾纤维化明显减轻 Trachtman H, Weiser AC, Valderrama E, et al. J Urol, 2004,172:1590-4. 环孢菌素中毒性肾炎动物模型 Wister大鼠给予CsA处理后，大鼠出现了Ccr下降，肾脏出现小动脉病变，I型胶原、纤维连接蛋白的mRNA表达上升 Feria I, Pichardo I, Juárez P,et al. Kidney Int. 2003 Jan;63(1):43-52. 给大鼠用CsA7天后肾脏血流量减少50%，醛固酮拮抗剂能完全阻止血流量的减少 Mejía-Vilet JM, Ramírez V, Am J Physiol Renal Physiol. 2007 Jul;293(1):F78-86. Epub 2007 Mar 20 糖尿病动物模型 链脲佐菌素动物模型 链脲佐菌素诱导了肾纤维化，促纤维化因子是通过盐皮质激素受体介导的 醛固酮拮抗剂能够链脲佐菌素诱导的早期糖尿病大鼠模型的肾纤维化 Fujisawa G, Okada K, Muto S, et al. Kidney Int, 2004,66:1493-502. 2型糖尿病