依折麦布生工艺选择及原料成本核算.docVIP

XXXXXXXX 毕业设计 课题名称： 依折麦布生产工艺选择及原料成本核算 专 业： 生化制药技术 班 级： XXXXXXX 学生姓名： XX 指导教师： XXX 2012 /2013学年度第二学期 依折麦布生产工艺选择及原料成本核算 (生化系 制药专业 作者姓名：XXX) 摘要：本文对合成方法进行了综合分析确定了一条可行的路线20 作用下关环得到(3R,4S)-4-[4-苄氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[5-(4-氟苯基)-3-[(Z)-3-((4-氟苯基)烯丙基]氮杂环丁烷 -2-酮(35)；化合物 35 在氮气保护下经 Waker-Tsuji 氧化得到(3R,4S)-4-[4-苄氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷 -2-酮(17)；化合物 17 在低温条件下,用硼烷二甲硫醚为还原剂经(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷催化手性还原得到(3R,4S)-4-[4-苄氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷 -2-酮(18)；化合物 18 最后经 Pd/C 氢化得到了依折麦布。 本文在确定该工艺路线的基础上对依折麦布行物料衡算，估算生产1kg依折麦布消耗的原料成本，进而作经济合理性分析，为是否有利于投产提供参考依据。 关键词：依折麦布 生产工艺 手性还原 物料衡算 依折麦布生产工艺选择及原料成本核算 药品名称综述 1.1化学名：1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮：Ezetimibe 1.4 分子式：C24H21F2NO3 1.5分子量：409.4 1.6介绍药物：动脉粥样硬化是种常见病多发病己经成为危害人类健康的一大杀手血瞳中脂肪和胆商醇含量过高是引发该病的重要因素因此有效地降低胆固醇对于预防和治疗动脉粥样硬化盈其诱发痴摘具有重要意义目前用于临床的治疗高胆固醇血症的药物主要是他汀类药暂．该药的作用方式是抑制体自胆固醇的合成Ezetimibe是一种新型抗高血脂药，其作用方式是抑制外源性胆固醇的吸收，在作用机制上与他汀类药物形成互补，因此突破其合成关键技术，开发出适合制药生产的音理的工艺路线非常重要。 1.7 合成路线： 路线一: 是(4S)-羟基四氢呋喃-2-酮(4)和 N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺(5)与胺化二异丙基锂在-78℃下环合，经高碘酸钠氧化，再和对氟苯乙酮和氯代三甲基硅烷在四氯化钛的作用下偶联得到(7)的缩合物(8)，8 脱水得到(3R，4S)-(9)，9 在 Pd/C 作用下在一定压力的 H2下脱苄基得到(10)，然后在(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷为手性催化剂，硼化氢和二甲硫醚为还原剂，在-20 到-30℃下手性催化得到依折麦布(1)。也可先进行手性催化还原，然后用一定压力下的H2还原得到依折麦布 (1) 路线二： 是4-(氯甲酰基)丁酸甲酯(11)与手性助剂(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(12)酰胺化反应得到(13)，13在四氯化钛的催化下与(5)偶联得到(14)，后经LiOH碱水解，草酰氯酰氯化、与格氏试剂在ZnCl2、Pd(PPh3)4的作用下得到(3R,4S)-4-[4-苄氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷 -2-酮(17)。最后经(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷催化手性还原，后加压氢化脱苄基后得到依折麦布(1)。 路线三： 以(E)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸经氯化亚砜酰氯化，与手性助剂12酰胺化，与四氯化钛偶联，在TBAF作用下关环，然后通过Waker-Tsuji氧化得到(17), 最后经(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼