第四篇 缩合反应 4.2.ppt

* 思考题 药物中间体合成题 药物合成基础 第四章 缩合反应 4.1 ?－羟烷基、卤烷基、胺烷基化反应 4.1.2 ?-卤烷基化反应(Blanc反应) ?-卤烷基化反应中最常见的是芳烃的氯甲基化反应。 Blanc反应: 芳烃在甲醛、氯化氢及无水ZnCl2(或AlCl3、SnCl4)或质子酸(H2SO4、H3PO4、HOAc)等缩合剂存在下，在芳环上引入氯甲基(-CH2Cl)的反应 其它氯甲基化试剂还有： 多聚甲醛/氯化氢 (CH2O)n/HCl 二甲氧基甲烷/氯化氢 CH2(OMe)2/HCl 氯甲基甲醚/氯化锌 CH3OCH2Cl/ZnCl2 双氯甲基醚 O(CH2Cl)2/路易士酸 1－氯－4－(氯甲氧基丁烷) /路易士酸 ClCH2(CH2)2CH2OCH2Cl/Lewis acid 如用溴化氢、碘化氢代替氯化氢则发生溴甲基化、碘甲基化反应 氯甲基化为亲电取代反应： 如用氯甲基甲醚/氯化锌： no 芳环上的定位规则同样适宜于氯甲基化，与F－C反应一样取代基同样影响氯甲基化的进行与否 如果芳环上存在： 释(给)电子基团(如烷基、烷氧基) 有利于反应进行 吸电子基团(如硝基、羧基、卤素等) 不利于反应进行 如间－二硝基苯、对－硝基氯苯等则不能发生反应 no no 考题 活性较小的芳香化合物可用氯甲基甲醚作为氯甲基化试剂： 反应条件不同可以引入不同数目氯甲基 如果用其它醛(乙醛、丙醛等)代替甲醛，则可得到相应的氯甲基衍生物： 4.1.3 ?－胺烷基化反应 Mannich反应 Mannich反应： 具有活性氢原子的化合物与甲醛(或其它醛)及氨、仲胺或伯胺进行缩合，结果活性氢化合物中的氢原子被?－氨甲基所取代，称为?－氨甲基化反应，也称为Mannich反应 含活性氢原子化合物很多： 诸如酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚类以及一些杂环化合物 反应中胺或氨一般以其盐酸盐参与反应，如与酮反应则得到?-氨基酮类化合物，常称为Mannich盐或Mannich碱 Mannich反应机理： 一般认为甲醛首先与亲核性较强的游离胺加成，形成N-羟甲基胺，在酸作用下形成亚胺碳正离子，再与活性氢化合物进行亲电反应 醇溶液中进行 过量胺反应 书上p195以酮为例 研究和应用较多的是酮，具有?－活性氢的酮，在质子的存在下经烯醇互变异构，亚甲胺碳正离子向该烯醇式作亲电进攻而得产品 Mannich反应中： 一般使用亲核性：胺类R2NH 具有活性氢的化合物R?H 如果亲核性：胺类R2NH ≤具有活性氢的化合物R?H 在这种情况下得预先制备亚甲基二胺(R2NCH2R2), 然后在与活性氢化合物反应, 芳香胺碱性弱，难以进行Mannich反应，可用脂肪胺的Mannich碱交换制备 方可得到Mannich碱。 否则， 发生副反应 一般情况，Mannich反应中要求有一定的质子浓度才有利于亚胺碳正离子 的形成，因此 反应所用的氨或胺为其盐酸盐 酚类化合物本身可以提供质子，一般可以直接用游离胺与甲醛反应 一般情况，pH值控制在7－3之间，必要时可加入少量酸(HCl, CH3COOH)调节。pH过小，影响R?H的离解，不利于后续反应 问题：为什么用酚类进行Mannich反应是常常不需要加质子酸？ 此外，质子存在可促进聚甲醛解聚和防止某些Mannich碱在加热过程中分解 如果反应物中含有多个活性氢，甲醛、胺过量的情况下可发生多氨甲基化反应 当同一分子中的两个活泼氢原子与伯胺(氨)、甲醛反应时，可得环状Mannich产品 除了甲醛(多聚甲醛)外，其它脂肪醛、芳香醛(乙醛、丁醛、糠醛、苯甲醛、丁二醛、戊二醛等)也可进行Mannich反应 除了酮以外，Mannich反应在酚类及杂环化合物也得到广泛应用： 抗癌、抗菌活性 Synth.Commun. 1994 其它合成路线？ 抗疟药常咯啉 Mannich反应: 操作简便、 条件温和、 应用范围广 有些Mannich盐或碱本身就是药物或重要中间体。 Mannich反应不仅在于制备C－氨甲基化产物，并可作为中间体通过消除和加成、氢化等反应制备一般难以合成的化合物 P198 Pictet-Spengler反应 Pictet-Spengler反应： ?-芳乙胺与羰基化合物在酸性溶液中缩合生成1,2,3,4-四氢异喹啉的反应 Strecker反应 Strecker反应： 脂肪族或芳香族醛、酮与氰化氢和过量氨(或胺)作用生成?-氨基晴，在经酸或碱水解得到(dl)-? -氨基酸类