伐地那非治疗肺动脉高压徐希奇课件.ppt

伐地那非治疗肺动脉高压--多中心、开放标签、长期临床研究 徐希奇 蒋鑫 荆志成 吴炳祥 余再新 代表“中国伐地那非治疗肺动脉高压”课题组 研究背景 肺动脉高压是一类以肺血管阻力进行性升高为特征的恶性肺血管疾病,如未经正规治疗,患者往往发生右心功能衰竭甚至死亡 肺动脉高压预后恶劣 IPAH未经治疗平均生存时间仅为2.8年 结缔组织病相关PAH平均生存时间约为1年 先天性心脏病合并PAH的生活质量和生存时间远低于不合并PAH患者 PDE-5抑制剂在肺动脉高压中的应用 2005年，美国FDA和欧洲EMEA批准西地那非 (20 mg tid) 治疗肺动脉高压的适应证 2009年，美国FDA批准他达那非(40 mg qd)治疗肺动脉高压适应证 SUPER 2 研究 (开放延长期研究） SUPER 2 研究 40mg组疗效最好 全部患者6MWD增加33米 单用他达那非组增加44米 他达那非联合波生坦组增加23米 延长到达临床恶化时间 临床恶化事件发生率下降 心功能没有明显改善 研究假设 伐地那非是一种新型PDE-5抑制剂，其抑制PDE-5能力和选择性均优于西地那非 伐地那非是否可以应用于肺动脉高压的治疗？ 伐地那非治疗PAH研究结果不肯定 Ghofrani等研究表明，西地那非、他达拉非可显著降低PVRI/SVRI，而伐地那非几乎同等程度地降低PVR和SVR，提示伐地那非缺乏肺血管选择性，不能改善动脉血氧饱和度，但标本量仅为16例患者 Aizawa等研究表明，短期口服伐地那非也有类似发现，但服用3月后PVRI/SVRI下降达20.7%，标本量也仅为10例患者 伐地那非在PAH治疗中处于劣势？ 研究目的 主要目的：探讨长期（超过1年）服用伐地那非能否改善PAH患者的运动耐量和血流动力学参数；观察伐地那非治疗PAH的安全性 次要目的：由于波生坦和万他维价格昂贵并且没有纳入我国医保目录，如研究证实伐地那非有效，可为我国及其他发展中国家患者提供一种价格低廉的治疗选择 研究设计及方法 研究设计：长期、开放标签、多中心临床研究 研究起止时间：2006年10月—2008年1月 入选标准 特发性肺动脉高压，结缔组织病相关性、先心病相关性及门脉高压相关性肺动脉高压 静息右心导管：mPAP 30mmHg, PVR 5 Wood Units, PCWP 15 mmHg，急性血管扩张试验阴性 WHO肺高压功能分级II-IV级 从未服用或中断服用其它靶向药物至少3个月 6分钟步行距离小于550米 签署知情同意书 排除标准 慢性阻塞性肺疾病 慢性血栓栓塞性肺高压 左心疾病相关性肺高压 研究实施流程 符合入选标准的患者住院进行基线评估：病史、体格检查、ECG、胸片、超声心动图、肺通气灌注扫描、胸部CT、6分钟步行距离及右心导管检查 基础治疗：利尿剂、地高辛、华法林、吸氧维持不变 研究药物：最初1月伐地那非 5mg qd，如无明显不良反应则在1月后改为5mg bid 在研究第3个月和9-18个月进行终点事件评估 观察终点 主要观察终点：WHO心功能分级和运动耐量（6分钟步行距离） 次要观察终点： 血流动力学参数 常规复查项目：动脉血气分析，肺功能，ECG，超声心动图，胸片等 安全性和耐受性 统计方法 统计软件采用SPSS 13.0数据统计包(SPSS Chicago, Illinois, USA) 治疗前后的计量资料比较采用配对t检验 治疗前后的WHO心功能分级比较采用x2检验 P0.05为差异有统计学意义 研究结果：患者基线特征 伐地那非显著改善6分钟步行距离 伐地那非显著改善血流动力学（N=20） 伐地那非治疗后CI和PVR显著改善 伐地那非安全性良好 伐地那非耐受性良好 无一例患者因无法耐受的不良反应退出研究 面部潮红：27（60%） 头痛：12（26.7%） 腹泻：1（2.2%） 皮疹：2（4.4%） 胃炎：1（2.2%） 齿龈溃疡：1（2.2%） 伐地那非治疗肺动脉高压可能机制 直接扩张肺血管 抗肺动脉平滑肌细胞增殖 增强右室心肌收缩力，改善心排血量 促使骨髓源性的内皮祖细胞释放：内皮祖细迁移至外周循环促进内皮修复和血管新生，Foresta等人发现伐地那非治疗后外周循环内皮祖细胞的数量明显增多，提示可能与伐地那非治疗的长期有效性有关 研究局限性 本研究为非随机、开放标签研究设计，应继续开展随机双盲安慰剂对照研究验证伐地那非的有效性 本研究为单剂量而非剂量滴定研究，无法获得最佳有效剂量 参考文献 EVALUATION研究：入选66例患者结束，随访中 结 论 伐地那非可显著改善肺动脉高压患者的运动耐量、WHO心功能分级和肺血流动力学参数 6分钟步行距离在治疗3个月内即明显改善，并持续稳定至少一年以上 伐地那非耐受性良好 长期服用伐地那非的肺血