第十二章 细胞凋亡和疾病.ppt

细胞凋亡现象早被病理学家观察到，如病毒性肝炎中的嗜酸性小体，黄热病councilman小体等，但一直未受重视。 1885年 Flemming在研究卵巢滤炮时再一次发现了有不同于细胞坏死的细胞死亡现象，并指出这种细胞死亡是生物体生理机能的一部分。 1887年 Flemming将自己的发现的这种细胞死亡命名为染色质溶解死亡，并死亡现象做了精彩的形态描述。 1887年 德国的科学家Graper在一篇关于线粒体论文中再次提到Flemming的发现。 1942年 Vogt在研究蝌蚪发育时，发现一种不同于细胞坏死的细胞死亡现象 1965年 发育生物学家Lockshin在研究硪发育过程中首次提出程序化死亡（programed cell death ）概念。 1971年澳大利亚昆士兰大学的生物学家kerr等（爱丁堡大学Wyllie，Curry）用皱缩死亡来区别经典的细胞坏死。他后来在许多组织中发现了一种自发性细胞死亡现象，它发生于组织中散在的细胞，进展快，不易被观察到。 1972年?????Kerr首次提出细胞凋亡（atopotosis）的概念。 1973年????首次在细胞凋亡中发现DNA的降解。他们在长期观察和分析的基础上提出细胞凋亡的概念（Apoptosis，拉丁文Apo是分离即Apart的意思，Ptosis是脱落即Fallen的意思，形容细胞凋亡如秋天落叶）的概念。并认为与细胞坏死有区别，可以是生理性的。 2002年10月7日英国人悉尼·布雷诺尔、美国人罗伯特·霍维茨和英国人约翰·苏尔斯顿，因在器官发育的遗传调控和细胞程序性死亡方面的研究 ，获诺贝尔生理与医学奖 apoptosis apoptosis apoptosis apoptosis 凋亡时细胞的形态学改变 Caspase属于半胱氨酸蛋白酶，相当于线虫中的ced-3，这些蛋白酶是引起细胞凋亡的关键酶，一旦被信号途径激活，能将细胞内的蛋白质降解，使细胞不可逆的走向死亡。 ICE亚族和CED-3家族，前者参与炎症反应，后者参与细胞凋亡，又分为两类：一类为执行者（executioner或effector），如caspase-3、6、7，它们可直接降解胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通过自催化（autocatalytic）或自剪接的方式激活；另一类为启动者（initiator），如caspase-8、9，受到信号后，能通过自剪接而激活，然后引起caspase级联反应，如caspase-8可依次激活caspase-3、6、7。 ICE家族成员 A：3类caspase：蓝色参与炎症反应，红色为执行者，绿色为启动者；B：caspase-3的结构模型；C：caspase-3的活化过程 Apaf-1被称为凋亡酶激活因子-1（apoptotic protease activating factor-1），在线虫中的同源物为ced-4，在线粒体参与的凋亡途径中具有重要作用，该基因敲除后，小鼠神经细胞过多，脑畸形发育。 Apaf-1具有激活Caspase-3的作用，而这一过程又需要细胞色素c（Apaf-2）和caspase-9（Apaf-3）参与。Apaf-1/细胞色素c复合体与ATP/dATP结合后，Apaf-1就可以通过其CARD结构域召集caspase-9，形成凋亡体（apoptosome），激活caspase-3，启动caspase级联反应。 bcl-2 为B淋巴细胞白血病2基因 （B- cell lymphoma-leukemia-2 gene), 与ced9 有同 源性,现已发现至少19个同源物，它们在线粒体参与的凋亡途径中起调控作用，能控制线粒体中细胞色素c等凋亡因子的释放。都含有1-4个bcl-2同源结构域(BH1-4)。 已分离出多种与bcl-2同源的家族成员，但功能不同。 根据功能和结构可将Bcl-2基因家族分为两类（图15-7），一类是抗凋亡的（anti-apoptotic），如：Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w、Mcl-1；一类是促进凋亡的（pro-apoptotic），如：Bax、Bak、Bad、Bid、Bim，在促凋亡蛋白中还有一类仅含BH3结构，如Bid、Bad。 其中BH4是抗凋亡蛋白所特有的结构域，BH3是与促进凋亡有关的结构域。 虽然Bcl-2蛋白存在于线粒体膜、内质网膜以及外核膜上，但主要定位于线粒体外膜，它拮抗促凋亡蛋白的功能。而大多数促凋亡蛋白则主要定位于细胞质，一旦细胞受到凋亡因子的诱导，它们可以向线粒体转位，通过寡聚化在线粒体外膜形成跨膜通道 ，或者开启线粒体的PT孔，从而导致线粒体中的凋亡因子释放，激活caspase，导致细胞凋亡。 如果线粒体融合过程出错，错误的细胞就会死亡，进而导致