巨噬细胞多样性促进肿瘤发展和转移课件.pptVIP

Macrophage Diversity Enhances Tumor Progression and Metastasis 巨噬细胞的多样性促进肿瘤发展和转移 什么是巨噬细胞？ 骨髓单核系干细胞 通常我们认为巨噬细胞（Macrophages）能够吞没、破坏受损伤组织，有助于启动康复过程。在损伤位点发挥关键作用。 虽然最初的假说认为，巨噬细胞参与抗肿瘤免疫。 但是，越来越多的临床和实验数据表明，大多数情况下，肿瘤相关巨噬细胞（TAM） 增强肿瘤的恶性进展。 为什么TAM有如此极端的性质？ 巨噬细胞（TAM）有显著的表现异质性 换句话说 TAM在不同的微环境下表现出不同的表现型。 Th1(T辅助细胞) 产生：细胞因子如干扰素γ和肿瘤坏死因子α Th2（T辅助细胞） 产生：IL-4，IL-6，IL-13等 巨噬细胞癌症 临床研究给出了巨噬细胞促进肿瘤发生的强烈证明。 巨噬细胞（TAM）的密度与患者预后性差有关。 同理，丰富的巨噬细胞转录也会导致预后性差，存活率低。 CSF-1 粒细胞-巨噬细胞-CSF IL-3 趋化因子（如CCL-2） 调节巨噬细胞分化、生长、趋化 因此 CSF-1 过分表达 CCL-2过度表达 乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌等预后差。 乳腺癌、大肠癌、甲状腺癌不良预后。 虽然实验和临床数据很大程度上支持以上结论，即巨噬细胞促进恶性肿瘤。 但是，也有实验证明某些部位，例如骨髓中，巨噬细胞是抑制肿瘤细胞的。 而且，相关文献也表明巨噬细胞（TAM）在前列腺癌、肺癌、脑肿瘤中作用尚有争议。 炎症诱导的诱变 上皮内瘤变 早期癌症 由上图可见 巨噬细胞和入侵性肿瘤细胞都表达 CXCR4（CXCL12的受体）。CXCL12触发两者运动侵袭性。 在CSF-1诱导下——巨噬细胞（TAM）产生EGF（表皮生长因子）——诱导促进肿瘤细胞迁移侵袭相关基因表达上调，增强肿瘤细胞定向移动能力和侵袭活动。 癌症中巨噬细胞的启动和促进 人们日益认识到炎症是许多癌症的根本原因。有许多直接因果关系的实验证明。 髓系细胞的炎症状态被工作相互对立的转录因子NFκB和STAT3控制 在于癌症发生相关的炎症反映中， NFκB信号发出是炎症表现型必不可少的。 而IκB激酶α的消融可抑制上述活动，从而降低炎症反应和抑制肿瘤发展。 总之，许多实验数据都强烈支持炎症在癌症的发生和促进中的作用。 巨噬细胞是炎症诱导癌症的关键细胞。 在原发肿瘤中的巨噬细胞功能 实验证明，在乳腺癌中，大量巨噬细胞被召集到良性肿瘤中，促进了其恶性发展。 在人类子宫内膜癌也有类似模式。 当肿瘤进展为恶性时，巨噬细胞的表型就会从“炎症”式类型转变为能在发展中促进组织形成的类似巨噬细胞 肿瘤的侵袭和迁移 肿瘤细胞迁移和入侵需要巨噬细胞，他是打开肿瘤细胞逃脱门的钥匙。 巨噬细胞对血管提供诱人的信号，导致肿瘤细胞迁移下来的胶原纤维走向血管，肿瘤细胞进入血管在巨噬细胞的帮助下逃脱。 巨噬细胞对肿瘤的侵袭和迁移无疑发挥了重要作用。 血管生成 在大多数肿瘤血管密度从良性到恶性过度是一个显著地增强。 巨噬细胞是这个过程的主要贡献者。而且在肿瘤进展到晚期阶段，巨噬细胞在血管重塑中发挥重要作用。 由于肿瘤快速生长，现有血管不能为之提供足够养分，造成肿瘤内部低氧环境。这是血管生成的主要驱动力。 巨噬细胞聚集着缺氧的肿瘤领域体，特别是坏死组织。 巨噬细胞产生血管内皮生长因子（VEGF）。当其过度表达，促进大量血管生成，也加速过渡到恶性肿瘤。 巨噬细胞不仅产生VEGF,也通过产生MMP9（血管生成调节酶）促使周边额外部位产生释放血管内皮生长因子，促进血管生成。 而且血管内皮生长因子（VEGF）的刺激不仅促使血管生成，也同时侵润血管肿瘤细胞。 巨噬细胞的迁移部位 迁移不仅需要释放细胞，而且需要通过血管或淋巴管到达一个细胞可以溢出的地方，然后生长发展。 但这个转移过程是非常低效的。在人类中，每天可以有成千上万的循环细胞被肿瘤释放，但只有少数成功转移。大多数细胞的命运都走向了死亡。 而在迁移部位，巨噬细胞对肿瘤细胞的到来准备目标组织。这个目标组织成为未转移微环境。 而在肿瘤准备转移部位，巨噬细胞产生生长因子和蛋白酶，使基质蛋白水解，破坏肿瘤细胞基底膜的局限，使之逃生。 巨噬细胞对肿瘤的迁移和外渗至关重要。 相关环境 肿瘤要成长并变得致命，必须操纵它所在的环境，虽不一定要促进，但至少要允许肿瘤的这种改变。 巨噬细胞为肿瘤生长提供营养，是其不停生长的必要条件。 谢谢药学1003班女生共同努力 * 分化 不成熟的单核细胞 通过血液到达固定组