晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙与特罗凯的比较课件_1.pptVIP

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2018-06-19 发布于贵州
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晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙与特罗凯的比较课件_1.ppt

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晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙与特罗凯的比较课件_1

BR.21 and ISEL对照组群的存活曲线显示它们是相似的组群论文搜集策略摘要资料搜集策略摘要个别研究之疾病无恶化期 90% accuracy intervals (any line of therapy) 表皮生长因子受体突变阳性各种治疗疗效 SATURN 研究設計 Stratification factors: EGFR IHC (positive vs negative vs indeterminate) Stage (IIIB vs IV) ECOG PS (0 vs 1) CT regimen (cis/gem vs carbo/doc vs others) Smoking history (current vs former vs never) Region 非鳞状细胞癌 SATURN - OS 全部 WJTOG0203: 整体存活－依临床特质之亚群分析 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 Favourserlotinib Favoursplacebo HR Male Female Caucasian Asian Adenocarcinoma Squamous-cell Never smoker Former smoker Current smoker HR (95% CI) n 0.88 (0.74–1.05) 659 0.64 (0.46–0.91) 230 0.86 (0.73–1.01) 746 0.66 (0.42–1.05) 131 0.77 (0.61–0.97) 403 0.86 (0.68–1.10) 360 0.69 (0.45–1.05) 152 0.75 (0.56–1.00) 244 0.88 (0.72–1.08) 493 All 0.81 (0.70–0.95) 889 SATURN: 整体存活－依临床特质之亚群分析 Proportion surviving 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Time (months) Placebo (BR.21)1 Placebo (ISEL)2 1Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 2Thatcher N, et al. Lancet 2005;366:1527–37 药物剂量何以易瑞沙失败 ? BR21 vs ISEL 易瑞沙与特罗凯结构相似，活性不同? 易瑞沙与特罗凯结构上的差异使得两者在血浆、肿瘤和正常组织中分布浓度不同，其代谢作用、活体外活性也不同，使得药物所产生的临床效果和毒性不同。 Erlotinib Gefitinib O O O O NH N N CI F N O NH N O O NH O O N MW 429.2 MW 446.9 特罗凯易瑞莎 cLogP = 3.30 cLogP = 3.87 Erlotinib Gefitinib O O O O NH N N CI F N O NH N O O NH O O N MW 429.2 MW 446.9 易瑞沙之亲脂性约比特罗凯高三倍易瑞莎较易被代谢、由胆汁排出、易与蛋白质结合、血浆中药物浓度较低。特罗凯易瑞莎主要代谢产物的活性不同 Li J, et al. Clin Cancer Res 2007;13:3731–7McKillop D, et al. Xenobiotica 2006;36:29–39 OSI-420 Desmethyl-gefitinib Activity in cells = Erlotinib ≈ 10% of gefitinib Activity in xenograft models = Erlotinib Minimal Gefitinib CI F N O NH N O O NH O O N H Desmethyl-gefitinib Erlotinib O O O O NH N N OSI-420 H MW 429.2 MW 446.9 特罗凯易瑞莎 Dose-proportional Cmax and AUC Repeated daily dosing does not result in drug accumulation High plasma exposure at 150mg/day p.o. Hidalgo M, et al. J Clin Oncol 2001;19:3267–79Ranson M, et al. J Clin Oncol 2002;20:2240–50