第四节 缩合反应 4.3.ppt

* 思考题 （一）药物或药物中间体中间体合成题 （二）填空题 4.3 亚甲基化反应 4.3.1 羰基烯化反应(Wittig反应，实质是制备烯键化合物) 药物合成基础 第四章 缩合反应 4.3 亚甲基化反应 醛或酮与含磷试剂(烃代亚甲基三苯膦)反应，醛或酮中羰基的氧原子被亚甲基(或取代亚甲基)所取代，生成相应的烯类化合物及氧化三本膦，此类反应成为羰基烯化反应，又称Wittig反应。烃代亚甲基三苯膦又称为Wittig试剂 Wittig反应: 内翁盐 Wittig试剂的制备: 反应要求无水条件，对空气、水都不稳定，在合成时一般不分离，直接与醛酮反应 机理: 产物烯烃可能有两种构型 表1. Wittig 反应立体选择性参考表 反应条件 稳定的活性较小的试剂 不稳定的活性较大的试剂 极性溶剂 无质子 选择性差，但以(E)式为主 选择性差 有质子 生成(Z)式异构体的选择性增加 生成(E)式异构体的选择性增加 非极性溶剂 无盐 高度选择性，(E)式占优势 高度选择性，(Z)式占优势 有盐 生成(Z)式异构体的选择性增加 生成(E)式异构体的选择性增加 考题 应用Wittig反应的优点： 1). 生成的烯键处于原来的位置，一般不发生异构化，可以制得 能量上不利的环双键化合物 2). 反应条件比较温和，收率高 3). 能改变反应试剂和条件，立体选择性地合成一定构型的产物(Z或E型) 4). 与?,?-不饱和羰基化合物反应时，不发生1，4加成，双键位置固定，利用此特性可合成许多共轭多烯化合物 5). 应用面广，具有各种不同取代基地羰基化合物均可作为反应物 位阻大 定向合成 考题 Wittig试剂可与烯酮、异腈酸脂、酸酐、亚胺、亚硝基化合物等反应，生成双键化合物 可见Wittig试剂应用广泛 由于Wittig反应的广泛应用而发展迅速，改良方法较多，可用膦酸酯、硫代膦酸酯和膦酰胺等代替ylide. Horner反应: 【HWE(Hornor-Wadsworth-Emmons) 【Hornor-Wittig】 膦酸酯与醛酮类化合物在碱存在下生成烯烃的反应。 反应机理与Wittig反应相似 常用的碱：NaNH2, NaNH2, t-C4H9K, C6H5K, NaH, n-C4H9Li … 常用的溶剂：二氧六环, 1,2-二甲氧基乙烷, DMF, THF … 膦酸酯的制备与反应机理: HWE反应通常以NaH为碱，乙二醇二甲醚(DME)或THF为溶剂 应用Horner反应 (与Wittig反应比较)的优点： 4). 膦酸酯制备容易，且比膦内翁盐价廉 1). 膦酸酯类试剂较Wittig试剂反应性强。 2). 产物容易分离。反应结束后膦酸酯形成水溶性的磷酸盐， 易与产物烯烃分离，而Wiitig反应产物分离较难 3). 立体选择性高，产物主要为E型 4.3.2 羰基?－位亚甲基化反应 4.3.2.1 活性亚甲基化合物的亚甲基化反应(Knoevenagel反应) 凡是含有活性亚甲基的化合物(如丙二酸酯等)在氨、胺或其羧酸盐的催化下，与醛酮发生缩合、脱水二得到?,?－不饱和化合物的反应。 Knoevenagel反应 X,Y 吸电子能力强，活性越大 Catalysts: 哌啶、哌啶、二乙胺...... 涉及两种机理：一是羰基化合物在伯胺、仲胺或铵盐的催化下烯醇亚胺过 渡态，然后与活性亚甲基负离子加成 Knoevenagel反应一般得到的烯烃为E式构型 其它例子见书p214-216 另一是反应在极性溶剂中进行，在碱催化剂存在下活性亚甲基负离子，然后与醛酮缩合： 4.3.2.2 丁二酸酯及其衍生化合物的亚甲基化反应(Stobbe反应) 丁二酸酯或?－烃基取代的丁二酸酯衍生物的亚甲基在碱的存在下与羰基化合物进行缩合而得?－烃基亚甲基丁二酸单酯的反应称为Stobbe反应。 Stobbe反应： 常用碱为醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、三苯甲烷钠... 如果R1 ＝ R2，则得唯一产物； 如果R1 ＝ R2，则得Z、E型产品 例子见p216-217 4.3.2.3 脂肪酸酐的亚甲基化反应(Perkin反应) Perkin反应: 芳香醛和脂肪酸酐在相应的脂肪酸盐的催化下缩合，生成?-芳基丙烯酸类化合物的反应称为Perkin反应。该反应的实质是酸酐的亚甲基与醛进行羟醛缩合 构型取决于R的大小 例子见p218 4.3.2.4 ?-酰氨基乙酸的亚甲基化反应(Erlenmeyer-Pl?chl反应) ?-酰氨基乙酸在乙酸和乙酸钠(或碳酸钾等)的存在下与芳香醛(或其它醛)缩合，先制得恶唑酮(Azlactone)中间体，在经水解、还原等反应，生成? －氨基酸或?－酮酸等衍生物的反应 Er