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乳腺癌血管生成研究进展 　　【摘要】 复发转移是乳腺癌患者的主要死亡原因，血管的生成在其中起到了重要作用。在血管生成的过程中VEGF是已知最强的血管通透剂，也是唯一的引起血管内皮细胞高特异性增殖反应的细胞因子。MTDH基因和HIF-1α基因作为重要的肿瘤因子，能够在乳腺癌的血管生成中调节VEGF的表达，从而促进乳腺癌的血管生成与肿瘤的复发转移。HIF-1α基因作为VEGF基因的上游基因，对VEGF高表达具有重要的调节作用。MTDH基因通过与HIF-1α基因的相互作用，以及对PI3K-AKT通路的调控作用，使其完全有作为新靶点的可能。本文综述了MTDH基因和HIF-1α基因在乳腺癌血管生成中的最新研究进展。 　　【关键词】 乳腺癌； MTDH； HIF-1α； 血管生成 　　乳腺癌作为严重影响女性健康的疾病之一，近年来发病趋势呈逐年上升，且逐渐年轻化[1]。在我国某些地区乳腺癌的发病率已跃居为女性恶性肿瘤的第1位。虽然经过手术、放疗、化疗等治疗大部分患者能得到生存获益，但是仍有很多乳腺癌患者最终因为疾病进展而走向死亡，导致患者死亡的最主要的原因就是乳腺癌的复发转移。研究表明有25%～30%的早期乳腺癌患者在10～15年之后发生远处转移[2]。而导致原发性乳腺癌的复发、转移的重要因素之一就是肿瘤新生血管的生成。 　　肿瘤血管的生成是指肿瘤细胞诱发的毛细血管新生以及肿瘤中微循环网的形成，是由血管生成促进因子和抑制因子调控的高度复杂、协调的过程。最早于本世纪70年代由Folkman[3]首先提出肿瘤的生长依赖于血管的生成，因此通过抑制肿瘤的血管生成可以达到抑制肿瘤生长的目的。乳腺癌血管形成首先是血管生成的促进因子与抑制因子平衡被打破，即促进因子上调而抑制因子下调的过程[4]。 　　1 血管生成与乳腺癌复发转移的关系 　　肿瘤的生长和转移依赖于血管的生成，而新生血管则是肿瘤快速生长的物质和形态学基础。当肿瘤体积超过2 mm时，肿瘤便会形成新生血管，来供应肿瘤生长过程中所需要的营养物质。血管生成是早期肿瘤的生长、转移和发展所必需的。没有新生血管的生成，肿瘤的生长和扩散将会被抑制。虽然恶性肿瘤具有诱导血管生成的能力，能形成丰富的微血??网，但由于微血管网结构和功能相对不足，使肿瘤持续保持在缺氧和坏死的状态[5-7]。 　　在恶性肿瘤血管生成的过程中，受到多种细胞因子调节调控，目前已知的血管生成刺激因子和抑制因子主要有：血管内皮生长因子（VEGF）、血小板源性生长因子（PDGF）、转化生长因子 1（TGF- 1）、碱性纤维母细胞生长因子（bFGF）、肝细胞生长因子（HGF）、Tie-1、Tie-2受体以及组织金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）、IFN- 、Thrombospondin-1、Angiostatin、Endostatin、MTDH等，其中最重要VEGF。目前的研究发现VEGF是已知最强的血管通透剂，也是唯一能引起血管内皮细胞高特异性增殖反应的细胞因子。 　　2 血管内皮生长因子在乳腺癌中的作用 　　血管内皮生长因子（VEGF）是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，可在体内诱导血管新生。VEGF是肿瘤诱导血管生成过程中的一个主要调节因子，在实体瘤生长转移中起到关键作用。分别产生出VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF185、VEGF206等至少5种蛋白形式，能直接作用于血管内皮细胞促进血管内皮细胞增殖，增加血管通透性。血清VEGF为促进新生血管形成的重要细胞因子，其主要功能为增加血管通透性，促进血管内皮细胞的增生和血管形成。VEGF通过旁分泌方式作用于血管内皮细胞受体，经酪氨酸酶传导通路发挥功效。强烈刺激血管内皮细胞的分裂增殖，增加血管通透性。VEGF在多种实体恶性肿瘤中均有高表达，其表达受多种因素调节。现已证实低氧可诱导VEGF表达上调，其他可使肿瘤中VEGF表达增殖的因素还有血小板衍生生长因子和胰岛素样生长因子等。 　　3 缺氧诱导因子-1a与乳腺癌血管生成的关系 　　缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1 alpha， HIF-1α）基因定位于人类第14号染色体q21-24区和第1号染色体的q21区，是HIF-1的调节亚基同时也是活性亚基。HIF-1α是肿瘤细胞在缺氧条件下产生的一种核转录因子，能够调节细胞的能量代谢和氧的运输使细胞适应低氧状态，是维持体内细胞内氧平衡的主要调控因子[8]。作为调节细胞内氧代谢的因子，HIF-1α可以通过诱导VEGF和糖酵解相关酶的表达，增加供血、供氧和供能，与肿瘤的发生、发展密切相关[9]。在肿瘤缺氧的微环境中，HIF-1α表达增加，活性增强，在大多数恶性肿瘤中HIF-1α呈过度表达。HIF-1α基因可以通过ERK-MA