创伤性脊髓损伤机制研究和治疗进展.ppt

创伤性脊髓损伤机制研究及治疗进展 钟涛 2005.4.20 BACKGROUND 创伤性脊髓损伤（traumatic spinal cord injury） 原因：（Americans yearly） 1.枪伤等暴力事件-26% 2. 交通事故-38% 3.体育事故-7% 4.高空坠落-22% 5.其它 脊髓损伤分型 美国脊髓损伤协会（American Spinal Cord Injury Association ASIA）根据神经功能丧失程度分为4型： A型：损伤节段以下感觉和运动功能完全丧失 B型：有感觉但无运动功能 C型：有运动但肌力3级 D型：肌力≥3级 统计 50%的颈段脊髓损伤和75%的胸段脊髓损伤为A型 32%的颈段脊髓损伤和65%的L1-L5 腰段脊髓损伤为D型 8%的脊髓损伤（各节段）为B型 创伤性脊髓损伤机制的研究（动物实验） 机械损伤，主要为剪切力和扭力作用造成轴索离断。 供血血管断裂及周围血管自动调节功能的丧失，导致脊髓缺血、缺氧，及再灌注损伤。 谷氨酸盐等神经毒性物质 胞膜破裂后产生的自由基 细胞延迟性死亡（促凋亡） 损伤早期及随后的炎性反应 急性脊髓损伤与基因表达 　随着分子生物学特别是基因学技术的不断发展,许多实验室利用免疫组化法、原位杂交技术、PCR 技术和基因芯片等技术方法已经证实,在急性脊髓损伤后,有多个基因家族的近200 个基因的表达和调控发生变化。 相关基因 　细胞凋亡相关基因 1　bcl-2 (B-cell lymphoma/ leukemia-2 ,B 细胞淋巴瘤/ 白血病基因家族-2 ,也称bcl-2 基因家族,细胞凋亡相关基因族)，　bcl-2 是通过阻断细胞凋亡信号传递系统的最后通路抑制细胞凋亡。 2 Bax 表达上调启动细胞凋亡程序，文献报道,在急性脊髓损伤后,脊髓损伤区内bcl-2 及bcl-XI 表达明显地下调,且bcl-2/ Bax 及bcl-XI/ Bax 蛋白比值降低。 3 p53 基因,中枢神经系统损伤后，p53-mRNA 及p53 蛋白主要存在于损伤区域灰质前角的神经元和神经胶质内以及白质外侧索的神经胶质内。 p53蛋白的堆积,促进神经细胞的凋亡 4 Caspases(半胱氨酸蛋白酶基因家族) ,脊髓损伤后Caspases-1 、3 的表达迅速上调数倍,且上调的时相与细胞发生凋亡的时间一致。 5 　Calpain(钙激活中性蛋白酶) ,在脊髓损伤后1～4 h 开始其表达上调,24～48 h 达高峰。其表达主要位于损伤灶及其邻区脊髓的星形胶质细胞中。 　 6 与神经元凋亡有关的其他基因： ①Fas 和FasL : Fas 是TNF 的受体,而FasL 是该受体的配体,是TNF 家族的细胞表面分子。在伤害性刺激作用下, Fas 和FasL 表达上调，触发细胞凋亡。 ②c-myc 和B-myc :是原癌基因myc 家族的成员,其表达产物myc 蛋白可以调节细胞的生长、分化和增殖。 ③c-jun 和c-fos :是即早基因,也属于原癌基因,是调节细胞增殖、生长、发育和分化的基因。研究表明,脊髓损伤和/ 或神经元凋亡时,常常伴有此二基因表达的上调。 　 ④CD95-L (CD95 编码基因标记物) :在兴奋性神经毒性急性损伤后2 周,CD95 -L 的表达上调约3 倍,但是从第3 周开始则下调。 ⑤NAIP 和IAP :NAIP 和IAP 为凋亡抑制基因,抑制由Caspases 引起的细胞凋亡。在脊髓损伤后IAP 家庭成员XIAP ,cIAP-1 ,和cIAP-2 表达上调,其中XIAP 表达上调出现在Caspases 表达下降的阶段,而cIAP-1 和cIAP-2 在脊髓损伤早期阶段呈持续的高表达。 　转录因子和即早基因 1 　NF-kB 和AP-1 　NF-kB 即胞核因子kB ,也称转录因子kB，AP-1 即激活物蛋白1，在脊髓损伤后,NF-kB 和AP-1的表达上调。 2 c-fos、Fra-1 和P-jun-B 　在脊髓损伤后,c-fos、Fra-1 和P-jun-B 的表达上调,也可以激活炎症前反应因子和/ 或炎症前反应基因的表达。 　3 NGFI-A (nerve growth factor2induced gene A) 　即神经生长因子诱导性基因A。脊髓损伤后,它们的表达上调。 4　NGFI-B 　即神经生长因子诱导性基因B。在脊髓损伤后,NGFI-B 表达的上调可以使酪氨酸羟化酶的表达上调,这在一定的程度上,有助于神经元的保护