病理生理课件课细胞增殖和凋亡异常与疾病.ppt

内质网应激启动的凋亡通路 适度的氧化应激、钙失衡 未折叠蛋白反应 细胞增殖 影响因子较强或作用时间过长 细胞凋亡 直接抗氧化 抑制线粒体释放促凋亡蛋白（Cyto-C/AIF） 抑制促凋亡性调节蛋白（Bax、Bak）作用 抑制凋亡蛋白酶（caspases）的激活 维持细胞钙稳态 * Bcl-2抗凋亡的机制 野生型p53（wtp53） wtp53型：具有诱导细胞凋亡的功能 突变型p53（mutp53） 突变p53型：×促进细胞凋亡 促进细胞增殖 * p53对凋亡的调控 C-myc是癌基因，具有双向的调节作用 ↗ 细胞增殖（＋GF） C-myc↑ ↘ 细胞凋亡（－GF） * C-myc对凋亡的调控 半胱天冬酶（Caspase） 内源性核酸内切酶 其他：组织型转谷氨酰胺酶 * （四）细胞凋亡调控相关的酶 启动型Caspases（Caspase-8～10） 死亡受体介导的凋亡通路：caspase-8 线粒体介导的凋亡通路：caspase-9 ERS：caspase-12/4 效应型caspase（caspase-3、6、7） * Caspase的分类 灭活凋亡抑制蛋白 （Bcl-2） 直接破坏细胞结构 分解与细胞骨架构成相关的蛋白 瓦解核结构成核碎片 * Caspase功能 * 内源性核酸内切酶的作用 DNA在连接区断裂 核酸电泳出现特征性梯状图谱 （180～200bp的整数倍片段） 染色质的基本结构 核小体 核小体 核小体 核染色质DNA裂解 * 内源性核酸内切酶的作用 组织型转谷氨酰胺酶 →γ谷氨酰﹢ε赖氨基→稳定的构架→凋亡小体↑ 胞浆Ca2+ ↑→Calpains↑→酶↑﹢膜再塑→凋亡 * 组织型转谷氨酰胺酶 细胞凋亡调控异常与疾病 凋亡的生理意义 确保正常生长发育（指/趾） 维持内环境稳定（受损，突变，衰老） 发挥积极的防御功能（清除HIV-CD4+） 凋亡的病理意义 细胞凋亡不足与疾病（肿瘤） 细胞凋亡过度与疾病（AIDS） 凋亡不足和过度共存与疾病（动脉粥样硬化） * 细胞凋亡调控异常与疾病 细胞凋亡不足与相关疾病 细胞凋亡过度与相关疾病 细胞凋亡不足和过度共存与疾病 * （一）细胞凋亡不足与相关疾病 细胞凋亡不足与肿瘤 细胞凋亡不足与病毒感染性疾病 EB、HIV病毒感染 细胞凋亡不足与自身免疫病 系统性红斑狼疮（针对自身抗原免疫细胞） * 凋亡不足与肿瘤相关的证据 细胞凋亡不足与肿瘤的发生 Bcl-2：过表达，且预后不良 P53基因：突变或缺失（非小细胞肺Ca突变50%） 细胞凋亡不足与肿瘤的发展 细胞增殖↑ 细胞凋亡↓ 细胞增殖 - 细胞凋亡↓↓ 细胞增殖↑↑↑ 细胞凋亡↓↓ * 凋亡不足与肿瘤相关的证据 细胞凋亡不足与肿瘤的转移 正常细胞存活依赖特异性环境因素 环境不适→凋亡 肿瘤细胞失去上述特性 转移性肿瘤凋亡反应↓→转移灶 * 细胞凋亡不足与肿瘤相关的机制 抗凋亡或和促凋亡的信号失衡 EGF↑/TNF↓ 介导细胞凋亡的信号通路异常，抗凋亡或和促凋亡的受体失衡 PI3K-Akt，ras-MAPK↑/DR，Mit，ERS↓ EGFR↑/TNFR↓ 抗凋亡或和促凋亡的相关基因失衡 Bcl-2，Bcl-XL↑/p53，p27，p57 or Bak，Bax↓ 执行凋亡相关酶活性异常 Caspase↓ * （二）细胞凋亡过度与相关疾病 细胞凋亡过度与 AIDS 细胞凋亡过度与心脏疾病 细胞凋亡过度与神经退行性疾病 * 细胞凋亡过度与AIDS CD4+ 淋巴细胞过度凋亡的机制 HIV-CD4+ 产物的过表达→ CD4+凋亡↑ （gp120/Fas /TNF/ ROS↑) →gp120糖蛋白过表达→ 线粒体通路↑ HIV→Fas基因表达↑→ 死亡受体（DR）通路↑ → MC/CD4+→TNF/氧自由基↑→DR/ESR↑ * 细胞凋亡过度与AIDS CD4+ 淋巴细胞过度凋亡的机制 激活的T细胞促HIV感染CD4+淋巴细胞反常凋亡 HIV→?淋巴细胞生长因子→T/MC凋亡↑ 多核巨细胞（合胞体）形成 → CD4+凋亡↑ HIV阳性CD4+ 的凋亡诱导作用 Tat Infected CD4+ → uninfected CD4 + apoptosis↑ * * 动脉粥样硬化 氧化型LDL↑ AgⅡ↑ 血小板激活 高血压